 Fachinformation Avodart
Zusammensetzung
Wirkstoff: Dutasteridum.
Hilfsstoffe: Antiox.: E 321, Excip. pro caps.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Weichgelatinekapseln zu 0,5 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung und Vorbeugung der Progression einer benignen Prostatahyperplasie (BPH).
Dosierung/Anwendung
Erwachsene (einschliesslich ältere Patienten)
Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 1 Weichgelatinekapsel (0,5 mg).
Avodart kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Weichgelatinekapseln sollten unzerkaut geschluckt werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Obwohl eine Besserung bereits frühzeitig auftreten kann, ist mindestens eine 6-monatige Behandlung erforderlich, um einschätzen zu können, ob der Patient zufriedenstellend auf die Behandlung anspricht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen
Bei Frauen und Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Dutasterid, anderen Inhaltsstoffen des Präparats oder anderen 5α-Reduktase-Hemmern.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Patienten mit grossem Restharnvolumen und/oder schwerwiegend eingeschränktem Harnfluss sollten sorgfältig auf akute oder chronische Harnverhaltung überwacht werden.
Beim Absetzen von Avodart kann die Prostata wieder die Grösse vor der Behandlung annehmen. Deshalb sollten die Patienten entsprechend auf das Wiederauftreten von symptomatischer BPH überwacht werden.
Da der Wirkstoff Dutasterid durch die Haut aufgenommen wird, sollte der Kontakt mit undichten Weichgelatinekapseln gemieden werden. Bei einem Kontakt mit undichten Weichgelatinekapseln sollte der betroffene Bereich sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Frauen sollten keine zerdrückten oder zerbrochenen Avodart Weichgelatinekapseln handhaben, wenn sie schwanger sind oder schwanger werden könnten, wegen der möglichen Absorption von Dutasterid und des möglichen Risikos für einen männlichen Fetus (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die Weichgelatinekapseln sind ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Fertilitätsstudie mit Daten zur Spermiengesamtzahl, -gesamtvolumen und -motilität siehe im Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit».
Leberinsuffizienz
Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid sind nicht untersucht worden. Da Dutasterid einem umfangreichen Metabolismus unterliegt und eine Halbwertszeit von 3 bis 5 Wochen besitzt, sollte Avodart bei Patienten mit Leberkrankheiten (z.B. mit erhöhten Leberenzymwerten, Leberinsuffizienz) nur mit Vorsicht angewendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Wirkungen auf das Prostata-spezifische Antigen (PSA) und die Erkennung von Prostatakarzinomen
Vor der Einleitung einer Avodart-Therapie sollten eine digitale Rektaluntersuchung und Untersuchungen zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten in regelmässigen Abständen während der Therapie wiederholt werden.
Der Serumspiegel des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) ist ein wichtiger Parameter zur frühen Erkennung eines Prostatakarzinoms. Bei einem Gesamt-PSA-Spiegel im Serum von mehr als 4 ng/ml (Hybritech) sind weitere Untersuchungen und eventuell eine Prostatabiopsie erforderlich. PSA-Spiegel unter 4 ng/ml schliessen bei Patienten, die Avodart einnehmen, eine Prostatakarzinomdiagnose keineswegs aus, denn Avodart führt innerhalb von 6 Monaten zu einer Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50% (bei PSA-Basiswerten von 1,5 bis 10 ng/ml), dies gilt auch bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms. Bei einem sechs Monate oder länger mit Avodart behandelten Mann, muss der gemessene Wert verdoppelt werden, um diesen mit dem Normalbereich unbehandelter Männer vergleichen zu können.
Das Verhältnis zwischen freiem und Gesamt-PSA bleibt unter der Einwirkung von Avodart unverändert. Verwendet der Arzt den Prozentsatz an freiem PSA als Marker für die Erkennung von Prostatakarzinomen, ist unter einer Avodart-Therapie keine Anpassung des Messwertes erforderlich. Ein Anstieg der PSA-Spiegel während einer Avodart-Behandlung sollte sorgfältig evaluiert werden, wobei auch eine fehlende Compliance der Avodart-Therapie durch den Patienten nicht ausgeschlossen werden sollte.
Nach Absetzen der Behandlung steigen die PSA-Spiegel innerhalb von sechs Monaten zu den Basiswerten an.
Interaktionen
Dutasterid wird durch CYP3A4 abgebaut (vgl. «Pharmakokinetik»). Eine Abnahme der Clearance durch die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Hemmern wird aufgrund des breiten Sicherheitsbereichs als klinisch nicht relevant angesehen, daher ist auch keine Dosisanpassung empfohlen. In vitro erfolgt kein Metabolismus durch CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6. Dutasterid besitzt in vitro keine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450-Enzyme und hat in Tierstudien bei Ratten und Hunden keine Induktion von Cytochrom P450-Enzymen bewirkt.
Dutasterid verdrängte in-vitro Warfarin, Diazepam oder Phenytoin nicht aus der Plasmaproteinbindung und wurde von diesen seinerseits nicht verdrängt. Untersuchungen zur Plasmaproteinbindung von Phenprocoumon oder Acenocoumarol in Kombination mit Dutasterid liegen nicht vor. Daher sollten bei Beginn und Absetzen der Behandlung mit Avodart die INR-Werte über 2–3 Monate engmaschig kontrolliert werden.
Bei den klinischen Interaktionsstudien wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Dutasterid und Tamsulosin, Terazosin, Warfarin, Digoxin und Cholestyramin beobachtet.
Schwangerschaft/Stillzeit
Avodart wird bei Frauen nicht verwendet.
Da Avodart über die Haut resorbiert wird, sollte während der Schwangerschaft der Kontakt (insbesondere mit undichten Weichgelatinekapseln) vermieden werden.
5α-Reduktase-Hemmer können die Entwicklung der äusseren Genitalien von männlichen Föten hemmen.
Es ist unbekannt, ob Avodart beim Menschen in die Muttermilch übertritt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Aufgrund der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Dutasterid sind bei der Behandlung mit Avodart keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Autofahren oder zur Bedienung von Maschinen zu erwarten. Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Gemäss der Beurteilung der Prüfärzte wurden in den drei placebokontrollierten Phase III-Studien mit Avodart (n= 2167) die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Häufig: Impotenz (6%), Nachlassen der Libido (4%), Ejakulationsstörungen (2%), Gynäkomastie (einschliesslich Druckempfindlichkeit der Brust und Brustvergrösserung) (1%).
Postmarketing Daten
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystemen und Häufigkeit eingeteilt. Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000).
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: allergische Reaktionen, einschliesslich Rash, Pruritus, Urtikaria und lokale Ödeme.
Überdosierung
Im Rahmen der Avodart-Studien erhielten Probanden Tageseinzeldosen von bis zu 40 mg Dutasterid (dies entspricht dem 80-fachen der therapeutischen Dosis) über 7 Tage, ohne dass sich wesentliche Sicherheitprobleme ergeben hätten. Im Rahmen von klinischen Studien erhielten Probanden über 6 Monate hinweg Tagesdosen von 5 mg, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen im Vergleich mit der empfohlenen Dosis aufgetreten wären. Es gibt kein spezifisches Antidot für Avodart. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte eine den Symptomen angemessene Behandlung eingeleitet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: G04CB02
Avodart hemmt die 5α-Reduktase-Isoenzyme des Typs 1 und 2, die für die Umwandlung von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind und bewirkt dadurch eine Senkung des DHT-Spiegels im Blutkreislauf und in der Prostata. DHT ist für die Hyperplasie des glandulären Prostatagewebes das hauptverantwortliche Androgen.
Avodart reduziert die Grösse der Prostata, lindert die Symptome, verbessert den Harnfluss und verringert das Risiko einer akuten Harnverhaltung sowie den Bedarf für einen operativen Eingriff.
Wirkungen auf DHT/Testosteron
Der maximale Effekt von Avodart im Sinne einer Senkung des DHT ist dosisabhängig und tritt innerhalb von 1–2 Wochen ein. Nach 1- bzw. 2-wöchiger Einnahme von Avodart (0,5 mg/Tag) waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Serum um 85% bzw. 90% gesenkt, nach einem Jahr um 94% und nach zwei Jahren um 93%. Nach dem Absetzen der Behandlung kehren die mit den klinischen Wirkungen korrelierten DHT-Serumkonzentrationen innerhalb von ungefähr 4 Monaten zu den Basiswerten zurück.
Der mittlere Anstieg des Serum-Testosteronspiegels lag sowohl nach einem als auch nach 2 Jahren bei 19%. Die Testosteronkonzentrationen bewegten sich innerhalb des physiologischen Normalbereichs.
Klinische Studien
Die klinische Wirksamkeit von Avodart (0,5 mg/Tag) resp. Placebo wurde im Rahmen von drei placebokontrollierten doppelblinden Multizenterstudien bei 4325 BPH-Patienten mit einer Prostatagrösse ≥30 cm³ und einem PSA-Wert im Bereich zwischen 1,5 und 10 ng/ml über einen Zeitraum von 2 Jahren untersucht.
Die Resultate dieser Studien zeigten, dass Avodart verglichen mit Placebo das Risiko einer akuten Harnverhaltung und die Notwendigkeit für operative Eingriffe senkte, und eine statistisch signifikante Besserung der Symptomatik im unteren Harntrakt (lower urinary tract symptoms, LUTS), des maximalen Harnflusses (Qmax) und eine Verringerung des Prostatavolumens herbeiführte.
Bei manchen Patienten waren schon frühzeitig Besserungen des AUA-SI (American Urological Association Symptom Index) unter Avodart festzustellen. Nach 6 Monaten zeigte sich bei der Behandlung mit Dutasterid im Vergleich zu Placebo ein signifikantes Ergebnis gegenüber den Basiswerten (p <0,001). Die Symptomatik besserte sich fortlaufend bis zum Monat 24.
Qmax (maximaler Harnfluss)
Ein signifikanter Anstieg des Qmax-Wertes war bereits frühzeitig festzustellen und Qmax stieg über 24 Monate kontinuierlich an. Nach 2 Jahren war Qmax unter Avodart im Mittel um 2,4 ml/sec erhöht (von 10,1 ml/sec bei Baseline auf 12,5 ml/sec) im Vergleich zu einem mittleren Anstieg von 0,8 ml/sec (von 10,4 ml/sec bei Baseline auf 11,2 ml/sec) bei der Placebogruppe.
Akute Harnverhaltung und chirurgische Eingriffe
Nach zwei Jahren Behandlung war die Häufigkeit einer akuten Harnverhaltung 4,2% in der Placebogruppe gegenüber 1,8% in der Avodart-Gruppe. Dies bedeutet eine Reduktion des Risikos um 57% (95% CI: 38%–71%) und war statistisch signifikant (p <0,001).
Der Bedarf für einen chirurgischen Eingriff nach zwei Jahren Behandlung war 4,1% in der Placebogruppe und 2,2% in der Avodart-Gruppe. Dies bedeutet eine Reduktion des Risikos um 48% (95% CI: 26–63%) und war statistisch signifikant (p<0,001).
Prostatavolumen
Eine signifikante Verringerung des Prostatavolumens war bereits ein Monat nach Therapiebeginn und auch noch nach 24 Monaten zu erkennen (p <0,001). Avodart bewirkte nach 12 Monaten eine mittlere Senkung des Prostatavolumens um 23,6% (von 54,9 cm³ bei Baseline auf 42,1 cm³) gegenüber einem entsprechenden Wert von 0,5% in der Placebogruppe (von 54,0 cm³ auf 53,7 cm³). Die Verringerung des Prostatavolumens war von einer zunehmenden Besserung der Symptomatik begleitet.
Pharmakokinetik
Bei therapeutischen Konzentrationen (40 ng/ml) ist die Pharmakokinetik linear.
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird die maximale Serumkonzentration von Dutasterid innerhalb von 1–3 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer 2-stündigen intravenösen Infusion beträgt 59%. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch die gleichzeitige Aufnahme von Nahrungsmitteln nicht beeinträchtigt.
Distribution
Dutasterid besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (300–500 l) und ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (>99,5%; an Albumin und alpha-1 saures Glykoprotein). Die Steady State-Serumkonzentration (Css) von ungefähr 40 ng/ml bei einer Dosierung von 0,5 mg Dutasterid täglich wird nach 6 Monaten erreicht. Nach 1 Monat erreichen die Dutasterid-Serumspiegel 65%, nach 3 Monaten ungefähr 90% der Steady State-Konzentration. In der Samenflüssigkeit wird die Steady State-Konzentration ebenfalls nach 6 Monaten erreicht.
Nach 12-monatiger Einnahme lag die Dutasterid-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Durchschnitt bei 3,4 ng/ml (Bereich 0,4–14 ng/ml), d.h. im Durchschnitt 11,5% des Serumspiegels.
Metabolismus
Dutasterid unterliegt einem intensiven Stoffwechsel. Es wird überwiegend zu inaktiven Metaboliten hydroxyliert und dehydriert. Man findet 4 Hauptmetabolite und 6 Nebenmetabolite. Die Hydroxylierung erfolgt in-vitro über CYP3A4.
Elimination
5,4% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest in Form von Metaboliten. Im Urin sind nur Spuren der unveränderten Substanz (weniger als 0,1% der Dosis) nachzuweisen.
Die Dutasterid-Clearance ist gering. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3–5 Wochen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
In den Altersgruppen (>50–65 Jahre und >70 Jahre) ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik. Eine Anpassung der Dutasterid-Dosis bei älteren Patienten ist deshalb nicht notwendig.
Niereninsuffizienz
Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid sind nicht untersucht worden. Da weniger als 0,1% der Dosis im Urin ausgeschieden wird, ist eine Beeinflussung des Serumspiegels nicht zu erwarten.
Leberinsuffizienz
Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid sind nicht untersucht worden. (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Präklinische Daten
Toxizität
Bei weit höheren Expositionen, als nach klinischen Dosen erreicht werden (425-fach bei Ratten, 315-fach bei Hunden), wurden reversible, nicht-spezifische ZNS-Wirkungen beobachtet.
Bei männlichen Ratten und Hunden wurden Wirkungen auf akzessorische Reproduktivorgane festgestellt und bei männlichen Ratten auch ein reversibler Fertilitätsverlust beobachtet. Diese Wirkungen werden als klinisch irrelevant erachtet, da sie die Entwicklung, Konzentration oder Motilität der Spermen nicht beeinflusst haben.
Mutagenität
Die Resultate der Mutagenitätstests weisen darauf hin, dass Dutasterid nicht genotoxisch ist.
Karzinogenität
Bei einer Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde nach einer Exposition, die der 158-fachen klinischen Exposition entspricht, ein vermehrtes Auftreten benigner interstitieller Zelltumoren in den Hoden festgestellt. Dies ist wahrscheinlich auf die pharmakologischen Wirkungen von hohen Dutasterid-Dosen zurückzuführen und daher wahrscheinlich klinisch nicht relevant. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurden keine klinisch relevanten Effekte auf das Tumorprofil festgestellt.
Sonstige Hinweise
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Avodart führt bei BPH-Patienten innerhalb von 6 Monaten zu einer Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50%; dies gilt auch bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms.
Haltbarkeit/besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Unter 30 °C aufbewahren.
Zulassungsnummer
56106 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
Stand der Information
September 2005.
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