 Fachinformation Propecia
Filmtabletten
Kompetitiver, spezifischer Hemmer der Typ II
5-alpha-Reduktase
Zusammensetzung
Propecia enthaelt 1 mg Finasteride als Wirkstoff.
Propecia wird in Form von Filmtabletten geliefert.
Hilfsstoffe: Laktosemonohydrat, mikrokristalline Zellulose, vorgelatinisierte
Staerke, Natriumstaerkeglykolat, Natriumdocusat, Magnesiumstearat, Hydroxypropylmethylzellulose
2910, Hydroxypropylzellulose, Titandioxid, Talk, gelbes Eisenoxid, rotes
Eisenoxid; excipiens pro compresso obducto.
Eigenschaften/Wirkungen
Finasteride ist ein kompetitiver und spezifischer Hemmer der Typ II 5-alpha-Reduktase.
Finasteride hat keine Affinitaet zu den Androgenrezeptoren und hat keine
androgene, antiandrogene, östrogene, antiöstrogene oder progestagene
Wirkung. Die Hemmung dieses Enzyms blockiert die periphere Umwandlung
von Testosteron zum Androgen Dihydrotestosteron (DHT), was eine signifikante
Herabsetzung der DHT-Konzentrationen im Serum und im Gewebe zur Folge hat.
Finasteride bewirkt eine rasche Herabsetzung der DHT-Konzentration im Serum;
innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung wird eine signifikante
Suppression erreicht.
Haarfollikel enthalten Typ II 5-alpha-Reduktase. Bei Maennern mit androgenetischer
Alopezie enthaelt die kahler werdende Kopfhaut verkleinerte Haarfollikel
und erhöhte Mengen von DHT. Bei solchen Maennern reduziert die Verabreichung
von Finasteride die DHT-Konzentration in der Kopfhaut und im Serum. Maenner
mit einem genetischen Mangel an Typ II 5-alpha-Reduktase leiden nicht an
androgenetischer Alopezie. Diese Befunde und die Ergebnisse klinischer
Studien bestaetigen, dass Finasteride den Prozess hemmt, der für die
Verkleinerung der Haarfollikel der Kopfhaut verantwortlich ist und dadurch
eine Umkehr des Kahlheitsprozesses bewirkt.
Die Wirksamkeit von Propecia wurde in drei Studien (n=1879) bei Maennern
im Alter von 18 bis 41 Jahren mit leichtem bis mittelschwerem (Hamilton
Klassifikation II-V), aber nicht vollstaendigem Haarverlust nachgewiesen.
In diesen Studien wurde der Haarwuchs mit den folgenden 4 separaten Auswertungsmethoden
bestimmt: Bestimmung der Haarzahl, Bewertung von Photographien des Kopfes
durch eine Expertengruppe von Dermatologen, Bewertung durch den Untersucher
und Selbstbeurteilung durch den Patienten.
In den zwei Studien bei Maennern mit Haarverlust am Scheitel wurde die
Behandlung mit Propecia auf 5 Jahre weitergeführt. Waehrend dieser
Zeit zeigten die Patienten bereits nach 3 Monaten eine Verbesserung im
Vergleich zum Ausgangswert und versus Placebo. Die 5-jaehrige Behandlung
mit Propecia hatte eine Stabilisierung des Haarverlustes zur Folge bei
90% der Maenner aufgrund photographischer Auswertung und bei 93% aufgrund
der Bewertung durch den Untersucher. Zusaetzlich wurde bei 6-5% der mit
Propecia behandelten Maenner über zunehmenden Haarwuchs aufgrund der
Haarzaehlung (vs 0% in der Placebogruppe), bei 48% aufgrund photographischer
Auswertung (vs 6% in der Placebogruppe) und bei 77% aufgrund der Bewertung
durch den Untersucher (vs 1-5% in der Placebogruppe) berichtet. Im Gegensatz
zur Placebogruppe, wo bei 100% der Maenner ein schrittweiser Haarverlust über
die Zeit aufgrund der Haarzaehlung (vs 3-5% der Maenner unter Propecia),
bei 7-5% aufgrund photographischer Auswertung (vs -10% der Maenner unter
Propecia) und bei 38% aufgrund der Bewertung durch den Untersucher (vs
7% der Maenner unter Propecia) beobachtet wurde. Zusaetzlich zeigte eine
Selbstbeurteilung durch den Patienten eine signifikante Zunahme der Haardichte,
Verminderung des Haarverlustes und ein verbessertes Erscheinungsbild des
Haares über die 5-jaehrige Behandlungsperiode mit Propecia. Waehrend
die Verbesserungen bezüglich Haarwuchs im Vergleich zum Ausgangswert
am grössten bei Maennern nach 2-jaehriger Behandlung mit Propecia
waren und danach schrittweise abnahmen (z.B. Zunahme von 88 Haaren in einem
repraesentativen Bereich von 5,1 cm² bei 2 Jahren und Zunahme von
38 Haaren bei 5 Jahren), verschlimmerte sich der Haarverlust in der Placebogruppe
im Vergleich zum Ausgangswert zunehmend (Verlust von 50 Haaren bei 2 Jahren
und von 239 Haaren bei 5 Jahren). Somit vergrösserte sich im Verlauf
der 5 Studienjahre der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen basierend
auf allen 4 Auswertungskriterien.
Die Aussagekraft dieser Langzeitstudien unterliegt allerdings gewissen
Einschraenkungen:
a) Die Drop-out-Rate über 5 Jahre unter Propecia betrug gut 40%.
Bei den in der Studie verbleibenden Patienten könnte es sich somit
um selektionierte Personen mit günstigem Krankheitsverlauf handeln.
b) Die Placebo-Gruppe war relativ klein (125 Patienten zu Beginn der Studienextension,
55 Patienten am Ende der Studie versus 1090 Patienten respektive 613 unter
Propecia).
In einer 48-wöchigen, placebokontrollierten Studie, angelegt zur
Bewertung der Wirkung von Propecia auf die Phasen des Haarwuchszyklus (anagene
Wachstumsphase und telogene Ruhephase) bei Kahlheit am Scheitel, wurden
212 Maenner mit androgenetischer Alopezie eingeschlossen. Zu Beginn und
nach 48 Wochen wurde in einem 1 cm² Zielbereich der Kopfhaut die gesamte,
telogene und anagene Haarzahl ermittelt. Die Behandlung mit Propecia führte
zu Verbesserungen in der Zahl der anagenen Haare waehrend bei Maennern
in der Placebogruppe die anagenen Haare zurückgingen. Die mit Propecia
behandelten Maenner zeigten nach 48 Wochen im Vergleich zu Placebo eine
Nettozunahme in der gesamten und anagenen Haarzahl von 17 respektive 27
Haaren. Diese Zunahme bei der anagenen Haarzahl verglichen mit der Gesamthaarzahl
führte nach 48 Wochen im Vergleich zu Placebo zu einer Nettoverbesserung
von 47% beim Verhaeltnis anagen zu telogen für die Maenner unter Behandlung
mit Propecia. Diese Daten belegen, dass eine Behandlung mit Propecia die
Umwandlung von Haarfollikeln in die aktive Wachstumsphase fördert.
Zusammenfassend zeigten diese Studien, dass eine Behandlung mit Propecia
bei Maennern mit androgenetischer Alopezie den Haarwuchs fördern und
weiteren Haarverlust verhindern kann.
Bis zum heutigen Zeitpunkt liegen klinische Daten mit Finasteride 1 mg
bei Maennern mit androgenetischer Alopezie bis zu einer Behandlungsdauer
von 5 Jahren vor. Bei aelteren Maennern wird Finasteride in der Dosierung
von 5 mg zur Behandlung der BPH verwendet.
Ergebnisse bei Frauen
In einer placebokontrollierten Studie über 12 Monate (n=137) wurde
bei post-menopausalen Frauen mit androgenetischer Alopezie unter Behandlung
mit Propecia keine Wirksamkeit nachgewiesen. Diese Frauen zeigten im Vergleich
zu Placebo keine Verbesserung bezüglich Haarzahl, Selbstbeurteilung
durch den Patienten, Bewertung durch den Untersucher oder aufgrund photographischer
Auswertung (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
Praeklinische Sicherheitsabklaerung
Die tierexperimentellen Untersuchungen mit oral verabreichtem Finasteride
befassten sich im wesentlichen mit den pharmakologischen Auswirkungen der
5-alpha-Reduktase-Hemmung.
Die intravenöse Verabreichung von Finasteride bei graviden Rhesusaffen
in so hohen Dosen wie 800 ng/d waehrend der gesamten Zeit der embryonalen
und foetalen Entwicklung ergab bei maennlichen Foeten keine Missbildungen.
Die verabreichte Dosis ist mindestens 750 mal höher als die höchste
Schaetzung bezüglich der Finasteride-Exposition schwangerer Frauen
durch die Samenflüssigkeit. Als Bestaetigung der Relevanz des Rhesusmodells
für die Entwicklung des menschlichen Foeten hatte die orale Verabreichung
einer sehr hohen Dosis von Finasteride (2 mg/kg/d; dies entspricht dem
100-fachen der empfohlenen Dosis für den Menschen oder dem ungefaehr
12-Millionenfachen der höchsten Schaetzung bezüglich der Finasteride-Exposition
durch Samenflüssigkeit) bei graviden Affen Missbildungen am aeusseren
Genitale maennlicher Foeten zu Folge. Es wurden keine anderen Missbildungen
bei maennlichen Foeten und keine Finasteride-bedingten Missbildungen bei
weiblichen Foeten bei irgendeiner Dosierung des Medikaments beobachtet.
Pharmakokinetik
Absorption
Bezogen auf eine intravenös verabreichte Referenzdosis betraegt die
Bioverfügbarkeit einer oral verabreichten Dosis Finasteride ungefaehr
80%. Die Bioverfügbarkeit wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeintraechtigt.
Maximale Finasteridekonzentrationen im Plasma werden nach etwa 2 Stunden
erreicht und die Resorption ist nach 6-8 Stunden abgeschlossen.
Distribution
Die Plasmaeiweissbindung ist ungefaehr 93%. Das Verteilungsvolumen von
Finasteride betraegt ca. 76 Liter.
Bei der taeglichen Dosis von 1 mg Finasteride wurde die maximale Steady-state-Plasma-Konzentration
nach 1-2 Stunden erreicht und betrug im Durchschnitt 9,2 ng/ml. Die AUC
(0-24 h) betrug 53 ng × h/ml.
Finasteride konnte im Liquor nachgewiesen werden; die Substanz scheint
sich jedoch dort nicht praeferentiell zu konzentrieren. Sehr kleine Mengen
von Finasteride konnten auch in der Samenflüssigkeit von Maennern
nachgewiesen werden, welche Finasteride erhalten hatten.
Biotransformation
Finasteride wird hauptsaechlich durch Enzyme der Cytochrom-P450-Subfamilie
metabolisiert (CYP3A4, siehe «Interaktionen»). Nach oraler
Verabreichung von 14C-markiertem Finasteride beim Menschen wurden zwei
Metaboliten von Finasteride nachgewiesen, welche nur einen Bruchteil der
Hemmungsaktivitaet der 5-alpha-Reduktase von Finasteride besitzen.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem Finasteride wurden beim Menschen
39% der Dosis in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden (im Urin wurde
praktisch kein unveraendertes Finasteride ausgeschieden); 57% der Gesamtdosis
wurden im Stuhl ausgeschieden.
Die Plasma-Clearance betraegt etwa 165 ml/min.
Mit zunehmendem Alter verringert sich die Eliminationsrate von Finasteride
geringfügig. Die durchschnittliche Halbwertszeit betraegt bei Maennern
im Alter von 18-60 Jahren ungefaehr 5-6 Stunden und bei über 70jaehrigen
Maennern 8 Stunden. Diese Befunde sind ohne klinische Relevanz und eine
Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Propecia ist indiziert zur Behandlung von Maennern mit leichter bis mittelschwerer
androgenetischer Alopezie.
Propecia ist nicht indiziert bei Frauen und Kindern.
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Dosierung betraegt eine Tablette zu 1 mg taeglich. Propecia
kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
Im allgemeinen ist eine Einnahme waehrend mindestens 3 oder mehr Monaten
nötig, bevor ein vermehrtes Haarwachstum und/oder ein verminderter
Haarverlust festgestellt werden kann. Um eine bestmögliche Wirkung
zu erhalten, wird eine andauernde Therapie empfohlen.
Wirksamkeit und Dauer der Behandlung sollten periodisch durch den behandelnden
Arzt bewertet werden.
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.
Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz (bis zu einer Kreatinin-Clearance
von 9 ml/min/1,73 m²) mit Finasteride 5 mg erbrachten keine Hinweise
auf eine relevante Veraenderung der Kinetik von Finasteride, so dass keine
Dosisanpassung nötig ist. Daten bei Leberinsuffizienz sind nicht vorhanden.
Anwendungseinschraenkungen
Kontraindikationen
Propecia ist kontraindiziert bei bestehender oder möglicher Schwangerschaft
(vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit») und bei Patienten mit Überempfindlichkeit
gegen irgendeine Komponente des Praeparats.
Propecia ist kontraindiziert bei Frauen und Kindern sowie bei Patienten
mit Alopezie anderer Genese.
Vorsichtsmassnahmen
In klinischen Studien mit Propecia bei Maennern im Alter von 18-41 Jahren
sank der mittlere Serumwert des prostataspezifischen Antigens (PSA) von
0,7 ng/ml zu Beginn auf 0,5 ng/ml nach 12 Monaten. Wenn Finasteride bei
aelteren Maennern mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) angewendet wird,
werden die PSA-Werte um ca. 50% gesenkt. Bis weitere Erkenntnisse bei Maennern über
41 Jahren ohne BPH vorliegen, sollte bei Maennern unter Behandlung mit
Propecia bei der Beurteilung dieser Werte eine Verdoppelung der PSA-Werte
in Erwaegung gezogen werden.
Da die klinischen Studien bei Patienten ohne relevante systemische Begleiterkrankungen
durchgeführt wurden, fehlen entsprechende Daten von solchen Patienten.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie X.
Propecia ist kontraindiziert bei bestehender oder möglicher Schwangerschaft.
Wegen ihrer Faehigkeit, die Konversion von Testosteron zu Dihydrotestosteron
(DHT) in einigen Gewebearten zu hemmen, können die Typ II 5-alpha-Reduktase-Hemmer,
einschliesslich Finasteride, Missbildungen des aeusseren Genitale beim
maennlichen Foetus verursachen, wenn sie schwangeren Frauen verabreicht
werden.
Zerdrückte oder zerbrochene Tabletten Propecia sollten wegen der
möglichen Resorption von Finasteride und des möglichen Risikos
für einen maennlichen Foeten nicht von Frauen im gebaehrfaehigen Alter
gehandhabt werden. Intakte Tabletten sind mit einem Film bedeckt, welcher
den Kontakt mit der aktiven Substanz bei der normalen Handhabung verhindert.
Stillende Mütter
Bei Frauen ist die Verwendung von Propecia nicht angezeigt. Es ist nicht
bekannt, ob Finasteride in die Muttermilch übergeht.
Unerwünschte Wirkungen
In klinischen Studien wurden bei mehr als 1% der mit Propecia behandelten
Maenner die folgenden unerwünschten Wirkungen, welche dem Medikament
zugeschrieben werden konnten, beobachtet: verminderte Libido (Propecia
1,8%, Placebo 1,3%) und Erektionsstörung (1,3% vs. 0,7%). Ferner wurde
eine Verkleinerung des Ejakulatvolumens bei 0,8% der mit Propecia behandelten
Maenner und bei 0,4% der mit Placebo behandelten Maenner gemeldet. Die
Rückbildung dieser unerwünschten Wirkungen erfolgte bei allen
Maennern, welche die Therapie absetzten, aber auch bei manchen, welche
die Therapie fortsetzten.
Die Haeufigkeit von jeder der obenerwaehnten unerwünschten Wirkungen
verminderte sich auf £0,3% im 5. Jahr der Behandlung mit Propecia.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Marktüberwachung
gemeldet: Ejakulationsstörungen, Hodenschmerzen, Schmerzen und Vergrösserung
der Brustdrüsen, Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich
Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Lippen- und Gesichtsschwellung, Angioödem.
Interaktionen
Es wurden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen beobachtet.
Finasteride ist ein Substrat von CYP3A4. Finasteride scheint das Enzymsystem,
welches Zytochrom-P450-gebundene Arzneimittel metabolisiert, nicht zu beeinflussen.
Der Metabolismus von Finasteride kann aber durch Hemmer oder Induktoren
von CYP3A4 beeinflusst werden. Die folgenden Substanzen wurden getestet,
ohne dass Interaktionen gefunden wurden: Antipyrin, Digoxin, Glibenclamid,
Propranolol, Theophyllin und Warfarin.
Spezifische Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt; Finasteride
wurde jedoch in der Dosierung von 1 mg oder mehr gleichzeitig mit ACE-Hemmern,
Azetaminophen, Alphablockern, Benzodiazepinen, Betablockern, Kalziumantagonisten,
Nitraten, Diuretika, H2-Antagonisten, HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, Prostaglandinsynthesehemmern
(NSAIDs) und Chinolonen verabreicht, ohne Hinweis auf klinisch relevante
Interaktionen.
Überdosierung
In klinischen Studien zeigten Patienten, welche Einzeldosen von Finasteride
bis zu 400 mg und multiple Dosen bis zu 80 mg taeglich waehrend 3 Monaten
erhielten, keine akuten Intoxikationssymptome.
Eine Empfehlung zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung von
Propecia kann nicht gegeben werden.
Sonstige Hinweise
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Bei der Beurteilung von PSA-Werten ist zu beachten, dass diese bei Patienten,
welche mit Propecia behandelt werden, erniedrigt sind (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Bezüglich anderer Laborparametern konnte kein Unterschied zwischen
der Verum- und der Placebo-Gruppe festgestellt werden.
Lagerung
Verpackung verschlossen halten und vor Feuchtigkeit geschützt bei
Raumtemperatur (15-30 °C) aufbewahren.
Handhabung von zerbrochenen Tabletten
Zerdrückte oder zerbrochene Tabletten Propecia sollten nicht von
Frauen im gebaehrfaehigen Alter gehandhabt werden (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
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