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Reductil gegen Übergewicht und Fettleibigkeit

Der in Reductil enthaltene Wirkstoff Sibutramin dient als Appetitzügler. Somit tritt ein Sättigungsgefühl früher ein.

Patienteninformation Fachinformation

Patienteninformation Reductil

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat.

1 Kapsel Reductil 10 enthält:

Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat 10 mg (entsprechend 8,37 mg Sibutramin).

Hilfsstoffe: Color.: Chinolingelb (E 104), Indigotin (E 132), Excip. pro caps.

1 Kapsel Reductil 15 enthält:

Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat 15 mg (entsprechend 12,55 mg Sibutramin).

Hilfsstoffe: Color.: Indigotin (E 132), Excip. pro caps.

Eigenschaften/Wirkungen

Reductil enthält den Wirkstoff Sibutramin, der seine Wirkung in vivo über die sekundären und primären Aminmetaboliten entfaltet. Die appetithemmende Wirkung des Sibutramins bzw. der Metaboliten beruht auf einer Wiederaufnahmehemmung von Serotonin (5-HT) und Noradrenalin. Sibutramin wirkt nicht über eine Freisetzung der Neurotransmitter vom Monoamintyp.

Für Sibutramin konnte am Tier gezeigt werden, dass die gewichtsreduzierende Wirkung auf einem dualen Effekt beruht: zum einen wurde ein erhöhtes Sättigungsgefühl während der Nahrungsaufnahme beobachtet und zum anderen wurde ein erhöhter Energieverbrauch (Thermogenese) festgestellt. Der thermogenetische Effekt muss beim Menschen noch bestätigt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Eine Einzeldosis von Sibutramin wird zu mindestens 77% resorbiert. Sibutramin unterliegt einem beträchtlichen First-pass-Effekt.

Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat ist die maximale Plasmakonzentration der Muttersubstanz in ca. 1 Stunde (t max ) erreicht. Die Halbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde.

Die pharmakologisch wirksamen Metaboliten 1 und 2 erreichen t max in 3-4 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit der aktiven Metaboliten 1 und 2 beträgt 14 bzw. 16 Stunden. Nach wiederholter Gabe erreichten die Metaboliten 1 und 2 den Steady-state innerhalb von 4 Tagen, mit Plasmakonzentrationen, die zweifach höher lagen als nach Einzeldosis.

Distribution

Studien mit radioaktiv markiertem Wirkstoff bei Tieren zeigten, dass eine schnelle und extensive Verteilung ins Gewebe erfolgt: die höchste Konzentration an Radioaktivität wurde in den Ausscheidungsorganen Leber und Niere gefunden. Die Gewebeverteilung wurde durch Schwangerschaft nicht beeinflusst. In den Fetus ging nur wenig radioaktiv markiertes Material über.

Die Plasmaproteinbindung von Sibutramin und seinen Metaboliten 1 und 2 beträgt in vitro ca. 95%, bei einer Plasmakonzentration wie sie nach einer therapeutischen Dosis erreicht wird.

Metabolismus

Sibutramin wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 zu den aktiven demethylierten primären und sekundären Aminmetaboliten 1 und 2 und dann hauptsächlich zu den inaktiven konjugierten, hydroxylierten Metaboliten 5 und 6 umgewandelt.

Sibutramin ist ein Substrat von CYP3A4 und hat keinen signifikanten Einfluss auf CYP3A4 bzw. andere Cytochrom-P450-Isoenzyme (siehe «Interaktionen»).

Elimination

Die hepatische Verstoffwechselung und biliäre Ausscheidung stellt den wichtigsten Eliminationsweg von Sibutramin und seinen aktiven Metaboliten 1 und 2 dar. Die anderen Metaboliten (inaktiv) werden vorzugsweise über den Urin bei einem Verhältnis von Urin : Faeces = 10 : 1 ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Die Pharmakokinetik von Sibutramin und seinen Metaboliten ist bei adipösen und normalgewichtigen Probanden ähnlich.

Das pharmakokinetische Profil bei Probanden im fortgeschrittenen Lebensalter war vergleichbar mit dem bei jungen Probanden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz wurde gegenüber gesunden Probanden die kombinierte AUC der Metaboliten M1 und M2 nach einer Einzeldosis von 15 mg um 24% erhöht. Eine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist nicht notwendig, bei schwerer Leberinsuffizienz sollte Reductil jedoch nicht gegeben werden.

Niereninsuffizienz

Untersuchungen bei Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Da Sibutramin und seine aktiven Metaboliten M1 und M2 hepatisch eliminiert werden, ist mit keinem signifikanten Einfluss einer Niereninsuffizienz auf deren Konzentration zu rechnen. Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte Reductil nicht gegeben werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation

Diätunterstützende Behandlung von Übergewicht bei Patienten mit einem Körpermassenindex (BMI = Body Mass Index) von mindestens 30 kg/m², die auf geeignete gewichtsreduzierende Massnahmen allein ungenügend angesprochen haben.

Der BMI wird wie folgt berechnet:

BMI = Gewicht (kg)/Grösse² (m²)

Der als minimaler Grenzwert für eine Behandlung erachtete BMI von 30 entspricht je nach Körpergrösse folgendem Körpergewicht:

Körpergrösse 140 cm: mindestens 58,8 kg.

Körpergrösse 150 cm: mindestens 67,5 kg.

Körpergrösse 160 cm: mindestens 76,8 kg.

Körpergrösse 170 cm: mindestens 86,7 kg.

Körpergrösse 180 cm: mindestens 97,2 kg.

Körpergrösse 190 cm: mindestens 108,3 kg.

Signifikante Daten über günstige Veränderungen der Morbidität und Mortalität liegen nicht vor.

Dosierung/Anwendung

Es wird empfohlen, die Behandlung unter Aufsicht eines Arztes durchzuführen, der Erfahrung bei der Behandlung von Übergewicht hat.

Zur Behandlung der Adipositas wird ein umfassender Therapieansatz empfohlen, der sowohl diätetische, medizinische als auch verhaltenstherapeutische Massnahmen einschliesst.

Vor Anwendung des Medikamentes sind sekundäre organische Ursachen der Adipositas auszuschliessen.

Erwachsene

1 Kapsel Reductil 10 einmal täglich morgens unzerkaut mit ausreichender Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) einnehmen. Die Kapsel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Bei Patienten, die nur ungenügend auf Reductil 10 ansprechen (Anhaltspunkt: weniger als 2 kg Gewichtsverlust in 4 Wochen) kann unter der Voraussetzung, dass Reductil 10 gut vertragen wird, die Dosis nach 4 Wochen auf 1 Kapsel Reductil 15 einmal täglich erhöht werden.

Wird Reductil 15 schlecht vertragen, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.

Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter

Da die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Reductil bisher nur bei einer kleinen Zahl von älteren Patienten untersucht wurde, wird die Anwendung von Reductil bei älteren Patienten (über 65 Jahre) nicht empfohlen.

Behandlungsdauer

Sofern innerhalb von 3 Monaten nicht ein Gewichtsverlust von mindestens 5% erreicht werden konnte, ist die Therapie abzubrechen.

Andernfalls darf die Therapie weitergeführt werden, solange das Gewicht weiter reduziert wird. Klinische Studien zeigen, dass es nach ungefähr 6 Monaten zu einer Stabilisierung des Gewichtes kommt.

Eine wiederholte Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Anwendungseinschränkungen/Vorsichtsmassnahmen»), da hierfür keine Daten vorliegen.

Da Erfahrungen gezeigt haben, dass es nach Ende der Behandlung oder nach Beendigung einer Diät wieder zu einer Gewichtszunahme kommen kann, wird für diese Phase eine Fortführung der ärztlichen Begleitung empfohlen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sibutraminhydrochlorid-Monohydrat oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels.

Bestehende oder vorausgegangene psychische Erkrankungen, einschliesslich schwerwiegende Essstörungen wie Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa sowie Depressionen.

Manische Erkrankung.

Neigung zu Arzneimittelmissbrauch, bestehende Alkoholabhängigkeit.

Gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer). Ein Intervall von mindestens 2 Wochen sollte zwischen einer Behandlung mit Reductil und einer Behandlung mit MAO-Hemmern eingehalten werden (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen ZNS-wirksamen Medikamenten (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen zentral-wirksamen Arzneimitteln zur Gewichtsreduktion.

Unzureichend eingestellte Hypertonie (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Pulmonale arterielle Hypertonie.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

Schwere Leberfunktionsstörung.

Schwere Nierenfunktionsstörung.

Bestehende oder vorausgegangene zerebro- und kardiovaskuläre Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörung oder Schlaganfall und TIA.

Organische Ursachen der Adipositas.

Gilles-de-la-Tourette-Syndrom.

Hyperthyreose.

Benigne Prostatahyperplasie mit Restharnbildung.

Phäochromozytom.

Engwinkelglaukom.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Vorsichtsmassnahmen

Bei allen Patienten sollten während der Behandlung mit Reductil regelmässig Blutdruck und Puls überwacht werden.

Bei Patienten, bei denen unter Behandlung mit Reductil die Blutdruckwerte oder der Puls klinisch signifikant ansteigen, ist die Behandlung abzusetzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei folgenden Patienten darf Reductil nur mit Vorsicht verwendet werden:

Bei Patienten mit behandelter Hypertonie.

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung. Es werden jedoch nur inaktive Substanzen durch die Nieren ausgeschieden.

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung. Bei ihnen wurde in Untersuchungen ein erhöhter Plasmaspiegel festgestellt, ohne dass jedoch unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden.

Bei Epilepsiepatienten.

Bei Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).

Bei Auftreten oder Verschlimmerung einer Atemnot unter Belastung (Belastungsdyspnö) kann die Möglichkeit einer pulmonalen arteriellen Hypertonie nicht ausgeschlossen werden. In diesen Fällen sollte die Behandlung sofort abgebrochen und der Patient durch einen Spezialisten untersucht werden.

Im Zusammenhang mit dem Gebrauch von gewissen Anorektika wie Fenfluramin und Dexfenfluramin ist über Herzklappenerkrankungen berichtet worden.

Kontrolluntersuchungen unter Reductil ergaben bisher kein erhöhtes Auftreten von Herzklappenerkrankungen gegenüber Placebo.

Mögliche weitere mitwirkende Faktoren für das Entstehen von Herzklappenerkrankungen sind die Anwendung von Anorektika über eine längere Zeitperiode, höhere als die empfohlenen Dosierungen und/oder gleichzeitige Anwendung von mehr als einem Anorektikum. Die Anwendung von Anorektika wird deshalb bei Patienten mit einem bekannten Herzgeräusch oder bekannter Herzklappenerkrankung nicht empfohlen.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, besteht bei Patienten unter der Einnahme von Sibutramin möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei Patienten mit Blutungsneigung sowie bei Personen, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die die Hämostase oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollte Sibutramin daher mit Vorsicht angewendet werden.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten mit anamnestisch bekannter Depression über Verhaltensänderungen, Depressionen, Suizidgedanken und Suizid berichtet. Patienten mit anamnestisch bekannter Depression ist daher besondere Aufmerksamkeit zu widmen. Treten während der Behandlung mit Sibutramin Anzeichen oder Symptome einer Depression auf, sollten ein Absetzen von Sibutramin und der Beginn einer geeigneten Behandlung erwogen werden.

Sibutramin sollte bei Patienten mit Weitwinkelglaukom und Personen, bei denen z.B. aufgrund der Familienanamnese das Risiko eines erhöhten Augeninnendrucks besteht, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei längerer Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden, dass es zur Ausbildung von Gewöhnung und Arzneimittelabhängigkeit, in seltenen Fällen bei entsprechend veranlagten Patienten zu schweren psychotischen Störungen kommen kann. In vergleichenden klinischen Studien an Patienten mit bekanntem Medikamentenabusus wurde für Sibutramin kein Abhängigkeitspotential nachgewiesen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

ZNS-wirksame Substanzen können prinzipiell das Urteilsvermögen, Denken bzw. Reaktionsvermögen einschränken. Deshalb sollten die Patienten darauf aufmerksam gemacht werden, dass unter der Einnahme von Reductil die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt eingeschränkt sein kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschafts-Kategorie C.

Reproduktionsstudien bei Tieren haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt und man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Daher ist Reductil in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigem Alter sollten während der Behandlung mit Reductil eine geeignete Kontrazeption anwenden.

Anwendung während der Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Sibutramin in die Muttermilch übergeht. Daher ist die Anwendung von Reductil während der Stillzeit kontraindiziert.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten unerwünschten Ereignisse treten zu Beginn der Behandlung (in den ersten 4 Wochen) auf. Ihre Ausprägung und Häufigkeit nimmt mit der Zeit ab. Die Ereignisse sind im allgemeinen nicht schwerwiegend und sind reversibel. Sie führen in der Regel nicht zum Therapieabbruch.

Die unerwünschten Ereignisse, die in placebokontrollierten Untersuchungen an adipösen Patienten unter Behandlung mit Sibutramin auftraten und die statistisch eine signifikant grössere Inzidenz als Placebo aufwiesen, sind im folgenden nach Organsystemen und Häufigkeit geordnet aufgelistet.

Allgemein

Gelegentlich: Frösteln.

Häufig: Kopfschmerzen (30,3%).

Herz-Kreislauf

Gelegentlich: Tachykardie, Vasodilatation (Flush). Ein möglicherweise klinisch bedeutsamer Blutdruck- und Pulsfrequenzanstieg, wie er in klinischen Prüfungen mit Sibutramin beobachtet wurde, tritt überwiegend zu Beginn der Behandlung auf (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Hypertonie und Palpitationen können auftreten, jedoch ist die Inzidenzrate vergleichbar mit der von Placebo. Anwendung von Reductil bei Patienten mit Bluthochdruck: siehe unter «Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen».

Magen-Darm

Häufig: Anorexie (13%), Verstopfung (11,5%), Übelkeit (5,9%), vermehrter Appetit (8,7%).

Gelegentlich: rektale Beschwerden, meist hämorrhoidaler Art, Dyspepsie.

Zentralnervensystem

Häufig: Mundtrockenheit (17,2%); Schlaflosigkeit (10,7%), Schwindel (7%), Nervosität (5,2%).

Gelegentlich: Parästhesien, Angst, Somnolenz.

Depression kann in Einzelfällen bei Patienten sowohl mit als auch ohne anamnestisch bekannte Depressionen auftreten, jedoch ist die Inzidenzrate vergleichbar mit der von Placebo.

Haut

Gelegentlich: Schwitzen, Rash.

Des weiteren traten in Einzelfällen unter der Behandlung mit Sibutramin folgende unerwünschte Ereignisse auf: akute interstitielle Nephritis, mesangiokapilläre Glomerulonephritis, Harnverhaltung, Purpura Schönlein-Henoch (letzterer wahrscheinlich ausgelöst durch gleichzeitige Gabe von intravenösem Flucloxacillin), allergische Reaktionen, von leichten Hautausschlägen und Urtikaria bis hin zu Angioödemen und Anaphylaxie, ferner Hautausschläge sowie Urtikaria, Thrombozytopenie, Krampfanfälle sowie Rhinitis, Pharingitis, Sinusitis, Sehstörungen, Diarrhöe, Erbrechen, Ejakulations-/Orgasmus-Abnormalitäten, Impotenz, Störungen des Menstruationszyklus.

Hinweise auf ein Entzugs- oder Abstinenzsyndrom oder Stimmungsschwankungen bei Beendigung der Therapie liegen nicht vor. Selten wurden Kopfschmerzen und gesteigerter Appetit beobachtet. In einem Fall wurde nach der Behandlung über einen akuten psychotischen Anfall bei einem Patienten mit einer schizo-affektiven Störung berichtet, die vermutlich bereits vor der Behandlung bestand.

Eine epidemiologische Studie hat gezeigt, dass die Einnahme von Anorektika ein Risikofaktor für die Entstehung der pulmonalen arteriellen Hypertonie ist und dass ihre Anwendung in einem engen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für diese unerwünschte Wirkung steht. Das Auftreten oder die Verschlimmerung einer Belastungsdyspnö sind normalerweise die ersten Anzeichen dafür und erfordert den Abbruch der Behandlung und eine Untersuchung durch einen Spezialisten (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).

In den mit Reductil durchgeführten klinischen Studien, wurde über keinen Fall von pulmonaler Hypertonie berichtet. Da pulmonale Hypertonie eine sehr selten auftretende Krankheit ist, kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass eine Therapie mit Reductil keine pulmonalen Hypertonien verursacht.

In Zusammenhang mit der Anwendung von gewissen Anorektika wie Fenfluramin und Dexfenfluramin ist in Kombination mit anderen Anorektika über Herzklappenerkrankungen berichtet worden (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).

Unter Sibutramin kann es zu einem reversiblen Anstieg der Leberenzyme mit Einzelfällen von Ikterus und Hepatitis kommen. Klinische Folgeerscheinungen sind nicht bekannt.

Interaktionen

Wirkstoffe, die die Aktivität des CYP3A4-Enzyms hemmen (siehe auch «Pharmakokinetik»): Eine hemmende Wirkung auf CYP3A4 besitzen z.B. Ketoconazol, Erythromycin, Troleandomycin, Cyclosporin, Nifedipin und Verapamil. Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol bzw. Erythromycin und Sibutramin führte zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Sibutramin und der aktiven Metaboliten bis zu 23% und es wurde ein zusätzlicher Anstieg der Herzfrequenz beobachtet.

Wirkstoffe, die die Aktivität des CYP3A4-Enzyms induzieren (siehe auch «Pharmakokinetik»): Rifampicin, Lansoprazol, Omeprazol, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Dexamethason bewirken eine Enzyminduktion, eine Beschleunigung des Abbaus von Sibutramin ist dadurch möglich.

Cimetidin: Gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Sibutramin führen zu leicht erhöhten Plasma-(c max ) und AUC-Werten der Metaboliten M1 und M2. Die Veränderungen sind wahrscheinlich von keiner klinischen Relevanz.

Orale Antikoagulantien: Die Elimination von oralen Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol, die ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert werden, kann durch Reductil verzögert werden. Eine erhöhte Blutungsgefahr ist nicht auszuschliessen.

Orale Antidiabetika: Es gibt keine klinischen Daten über pharmakodynamische Interaktionen. Pharmakokinetische Interaktionen von Reductil mit oralen Antidiabetika können aber wegen dem gleichen Abbauweg (CYP3A4) nicht ausgeschlossen werden.

Serotoninerg wirkende Medikamente: Sibutramin soll nicht zusammen mit serotoninerg wirkenden Medikamenten gegeben werden, da Sibutramin die Wiederaufnahme von Serotonin hemmt und die Gefahr eines serotoninergen Syndroms besteht.

ZNS-wirksame Medikamente: Die gleichzeitige Gabe von Reductil wurde bisher noch nicht systematisch untersucht und ist daher kontraindiziert (siehe unter «Anwendungseinschränkungen»).

MAO-Inhibitoren: Bei Kombination von Reductil mit MAO-Inhibitoren oder serotonergen Antidepressiva (z.B. Clomipramin) können schwerwiegende Reaktionen auftreten. Symptome eines solchen Serotonin-Syndroms, sind z.B. Hyperthermie, Muskelhypertonie, Myoklonus, autonome Dysfunktion (Kreislaufinstabilität) und Bewusstseinstörungen.

Reductil soll weder zusammen mit MAO-Hemmern noch innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen verwendet werden. Ebenso sollten MAO-Hemmer nicht vor 2 Wochen nach Abschluss einer Therapie mit Reductil angewendet werden.

Orale Kontrazeptiva: Reductil beeinflusst die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva nicht.

Alkohol: Bei Einmalgabe von Sibutramin zusammen mit Alkohol wurde keine zusätzliche Beeinträchtigung der durch Alkohol verminderten kognitiven oder psychomotorischen Leistung beobachtet. Dennoch wird aus allgemeinen Erwägungen während der Behandlung von Alkoholgenuss abgeraten.

Überdosierung

Zur Überdosierung von Sibutramin liegen nur sehr beschränkte Erfahrungen vor. Es wird kein spezielles Behandlungsschema empfohlen, ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es sollten allgemeine Massnahmen eingeleitet werden wie: Freihalten der Atemwege, Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktionen sowie allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen. Die frühzeitige Verabreichung von Aktivkohle kann die Aufnahme von Sibutramin verzögern. Eine Magenspülung kann sich ebenfalls günstig auswirken. Bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck oder Tachykardie kann eine vorsichtige Gabe von Betablockern angezeigt sein.