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Viagra - gegen Impotenz und Erektionsstörungen

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Zeit bis zur Wirkung: 40 Minuten
Dauer der Wirkung: 4 Stunden

Patienteninformation Fachinformation

Fachinformation Viagra

Filmtabletten:Phosphodiesterase-Typ V-Inhibitor

Zusammensetzung Wirkstoff: Sildenafil.

1 Filmtablette enthält Sildenafilcitrat entsprechend 25 mg, 50 mg, respektive 100 mg Sildenafil.

Die abgerundeten, diamantförmigen Tabletten mit blauem Filmüberzug enthalten als Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Methylhydroxypropylcellulosum, Titanii dioxidum (E 171), Lactosum, Triacetinum, Lacca cum Indigotinum I (Indigocarminum, E 132)-aluminium.

Eigenschaften/Wirkungen

Viagra stellt eine neuartige orale Behandlung der erektilen Dysfunktion dar. Auf natürliche Weise, das heisst bei sexueller Stimulation, wird die gestörte Erektionsfähigkeit durch eine Steigerung des Bluteinstroms in den Penis wiederhergestellt.

Der für die Erektion des Penis verantwortliche physiologische Mechanismus schliesst die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) in den Corpora cavernosa während der sexuellen Stimulation ein. Das Stickstoffmonoxid aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP) führt. Hierdurch kommt es zu einer Relaxation der glatten Muskulatur in den Corpora cavernosa, was den Bluteinstrom ermöglicht.

Sildenafil ist ein wirksamer Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase, Typ 5 (PDE5) im Corpus cavernosum, wo sie für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Viagra wirkt peripher auf die Erektion. Sildenafil übt keinen direkten relaxierenden Effekt auf isoliertes menschliches Corpora cavernosa-Gewebe aus, es verstärkt jedoch die relaxierende Wirkung von NO auf dieses Gewebe. Wenn es unter sexueller Stimulation zur Aktivierung des NO/cGMP-Stoffwechselweges kommt, wirkt Sildenafil hemmend auf die Phosphodiesterase PDE5 und bewirkt dadurch einen Anstieg des cGMP-Spiegels in den Corpora cavernosa. Daher ist eine sexuelle Stimulation nötig, damit Viagra den beabsichtigten, günstigen pharmakologischen Effekt entwickeln kann.

In-vitro-Studien zeigten für Sildenafil eine zwischen 80- bis 10 000-fach ausgeprägtere Selektivität für PDE5 als für andere Phosphodiesterase-Isoenzyme (PDE 1, 2, 3 und 4). Sildenafil hatte insbesondere eine mehr als 4000-fach höhere Selektivität für PDE5 im Vergleich zu PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten, cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym. Sildenafil hat eine 10fach höhere Selektivität für PDE5 im Vergleich zu PDE6, die an dem Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist.

In 2 klinischen Studien wurde gezielt überprüft, innerhalb welchen Zeitfensters Sildenafil auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen kann. Eine Untersuchung mittels Penis-Plethysmographie (RigiScan) bei nüchternen Patienten zeigte, dass bei den Patienten, die eine 60%ige Rigidität des Penis (die einen Geschlechtsverkehr ermöglicht) unter Sildenafil erreichten, im Mittel innerhalb von 25 Minuten (Bereich 12-37 Minuten) die Wirkung eintrat. In einer weiteren RigiScan-Untersuchung konnte Sildenafil noch 4-5 Stunden nach oraler Einnahme auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen.

Orale Einzeldosen von bis zu 100 mg Viagra zeigten bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen.

Sildenafil bewirkt eine geringe und vorübergehende Reduktion des Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Erscheinungen zur Folge hat (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Im Mittel betrugen die maximalen Blutdrucksenkungen im Stehen nach oraler Einnahme von 100 mg systolisch 8,4 mmHg, diastolisch 5,5 mmHg. Diese Blutdrucksenkung spiegelt den vasodilatatorischen Effekt von Sildenafil wieder, möglicherweise aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der glatten Gefässmuskulatur.

Viagra übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. Leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) wurden bei einigen Studienteilnehmern durch den Farnsworth-Munsell 100 Farben Test 1 Stunde nach Einnahme von 100 mg beobachtet, 2 Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Der Mechanismus für diese Veränderung des Farbensehens steht vermutlich im Zusammenhang mit der Hemmung von PDE6, die bei dem Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Pharmakokinetik

Resorption

Sildenafil wird schnell resorbiert. Die maximalen beobachteten Plasmaspiegel werden innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Mittelwert: 60 Minuten) nach oraler Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41% (Streubreite: 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil nehmen AUC und Cmax dosisproportional über den empfohlenen Dosisbereich (25 bis 100 mg) zu. Bei Einnahme von Viagra zusammen mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit ist die Absorptionsrate reduziert, die tmax verzögert sich im Durchschnitt um 60 Minuten, während die Cmax im Mittel um 29% verringert ist.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.

Bei gesunden Probanden wurden 90 Minuten nach Applikation von Viagra (100 mg Einmaldosis) weniger als 0,0002% (im Mittel 188 ng) der verabreichten Menge im Ejakulat gefunden.

Metabolismus

Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus N-Demethylierung von Sildenafil. Das Profil der PDE-Selektivität dieses Metaboliten ist ähnlich der von Sildenafil und weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% derjenigen der Stammsubstanz beträgt. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten betragen rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt, die terminale Halbwertszeit beträgt annähernd 4 Stunden.

Elimination

Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer daraus resultierenden terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil weitgehend metabolisiert und in Form der Metaboliten hauptsächlich über die Faezes (rund 80% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Ausmass renal (rund 13% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten

Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel von freiem Sildenafil bei rund 40%.

Eine Analyse der Daten über die Arzneimittelsicherheit zeigte jedoch, dass das Lebensalter keinen Einfluss auf die Inzidenz der Nebenwirkungen hatte.

Die Herz-Kreislauf-Risiken dieses Alterskollektivs sind jedoch besonders zu berücksichtigen (siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mäßiger (Kreatinin-Clearance = 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung war die Pharmakokinetik von Sildenafil nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg unverändert. Die mittleren Werte für AUC und Cmax des N-Desmethyl-Metaboliten stiegen um 126% bzw. 73% im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität waren diese Unterschiede nicht statistisch signifikant. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (100%) und Cmax (88%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Zusätzlich waren die AUC (79%) und Cmax (200%) des N-Desmethyl-Metaboliten signifikant erhöht.

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) war die Clearance des verabreichten Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (84%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Viagra ist angezeigt zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.

Viagra kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation vorliegt.

Für die Behandlung von Frauen ist Viagra nicht indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungsempfehlungen

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg. Sie ist bei Bedarf ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen. Entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg verringert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 100 mg. Die Einnahme soll nicht häufiger als einmal täglich erfolgen. Wenn Viagra zusammen mit Nahrung eingenommen wird, kann der Wirkungseintritt im Vergleich zur Nüchterneinnahme verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik - Resorption»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Kindern

Viagra ist nicht für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren angezeigt.

Anwendung bei älteren Patienten

Da die Clearance von Sildenafil bei älteren Patienten reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg angewendet werden (Siehe «Pharmakokinetik»). Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Dosierungsempfehlungen unter «Allgemeine Dosierungsempfehlung» gelten auch für Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance = 30 bis 80 ml/min).

Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance <30 ml/min) reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg in Betracht gezogen werden. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (z.B. Zirrhose) herabgesetzt ist, ist eine Initialdosis von 2 5mg zu wählen. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind nicht untersucht worden.

Anwendung bei Patienten, die mit anderen Medikamenten behandelt werden

Die gleichzeitige Behandlung von Sildenafil und Ritonavir wird nicht empfohlen (Siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen - Wirkung anderer Arzneimittel auf Viagra»). Wenn jedoch eine Behandlung mit Viagra für einen Patienten unter Ritonavir unumgänglich ist, darf die Maximaldosis von Viagra 25 mg pro 48 Stunden nicht übersteigen.

Patienten, die gleichzeitig mit einem CYP3A4 Hemmer (Z.B. Erythromycin, Saquinavir, Ketoconazole, Itraconazole), ausgenommen mit Ritonavir (siehe oben), therapiert werden, sollten initial mit 25 mg Viagra behandelt werden (Siehe «Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen - Wirkung anderer Arzneimittel auf Viagra»).

Korrekte Art der Einnahme

Viagra Filmtabletten sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Filmtablette ist ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Inhaltsstoffe ist Viagra kontraindiziert.

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Viagra den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung an Patienten, welche Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, absolut kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Patienten sind zudem eindeutig zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, die sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Viagra anwenden dürfen.

Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Viagra eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können. Obwohl die Sildenafil Plasmakonzentrationen 24 h nach Viagra-Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist es nicht bekannt, ob Nitrate 24 h nach einer Viagra-Einnahme sicher verabreicht werden können.

Es ist nicht bekannt, wann bei Bedarf Nitrate nach einer Viagra-Einnahme sicher verabreicht werden können. Wenn gesunde Probanden eine Einmaldosis von 100 mg Sildenafil einnehmen, liegt die Plasmakonzentration von Sildenafil, als Folge der pharmakokinetischen Eigenschaften, 24 h nach Einnahme bei ungefähr 2 ng/ml (Im Vergleich dazu liegen die maximalen Plasmakonzentrationen bei ungefähr 440 ng/ml). Bei älteren Patienten (>65 J.), bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung (z.B. Zirrhose), bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (z.B. Kreatinin Clearance <30 ml/min) und bei Patienten, die gleichzeitig potente Cytochrom P450 3A4 Hemmer (z.B. Erythromycin) einnehmen, lagen die Sildenafil Plasmakonzentratione 24 h nach Sildenafil-Einnahme 3 bis 8 mal höher als bei gesunden Probanden. Obwohl die Plasmakonzentrationen von Sildenafil 24 h nach Sildenafil-Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist es nicht bekannt, ob zu diesem Zeitpunkt Nitrate sicher verabreicht werden können.

Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (siehe «Interaktionen»).

Vorsichtsmassnahmen

Bevor eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen wird, sollte die Diagnose einer erektilen Dysfunktion gestellt und zugrunde liegende Ursachen mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung ermittelt werden.

Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wie auch Sildenafil sind bei Patienten, denen von sexueller Aktivität abzuraten ist (z.B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz), nicht anzuwenden.

Vor dem Beginn jeglicher Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollten die behandelnden Ärzte, den kardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da mit sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko einhergeht (Siehe «Unerwünschte Wirkungen - Post Marketing Erfahrungen»). Aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaften bewirkt Sildenafil eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und verstärkt somit die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten zum Beispiel, die vor Kurzem einen Hirnschlag oder Myokardinfarkt erlitten hatten, sollen Sildenafil nur anwenden, wenn der verschreibende Arzt die Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität für angemessen erachtet.

In klinischen Studien zeigte sich, dass Sildenafil systemisch vasodilatatorische Eigenschaften besitzt, die zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall führen. Bei den meisten Patienten hat dieser Blutdruckabfall nur geringe Folgen. Vor der Verschreibung von Sildenafil sollten sich die Ärzte jedoch sorgfältig überlegen, ob ihre Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, insbesondere im Zusammenhang mit sexueller Aktivität. Zu Patienten mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber gefässerweiternden Substanzen gehören Patienten mit links ventrikulärer Abflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,) oder Patienten mit dem seltenen Syndrom der Multisystematrophie, das sich in einer schweren Störung der autonomen Blutdruckkontrolle manifestiert. Bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie wurde die Anwendung von Vasodilatatoren mit schwerwiegenden Folgen in Verbindung gebracht.

Da die Sicherheit von Sildenafil bei den folgenden Patientengruppen nicht untersucht worden ist (in klinischen Studien nicht eingeschlossen), wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nich empfohlen: Schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), Patienten mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt, Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder lebensbedrohliche Rhythmusstörungen (für kardiovaskuläre Effekte von Sildenafil siehe «Eigenschaften/Wirkungen») sowie mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).

Die Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollte dann mit Vorsicht erfolgen, wenn anatomische Penismissbildungen wie Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder die Peyronie Krankheit vorliegen sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (wie Sichelzellanämie, Multiples Myelom, Leukämie).

Es liegen keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Viagra in Kombination mit anderen Verfahren für die Behandlung einer erektilen Dysfunktion vor. Die Anwendung solcher Kombinationsbehandlungen wird daher abgeraten (siehe «Kontraindikationen»).

Es wird abgeraten, gleichzeitig Sildenafil und Ritonavir einzunehmen (Siehe «Interaktionen - Wirkung anderer Arzneimittel auf Viagra»).

Viagra verändert die Blutungszeit nicht, auch nicht bei gleichzeitiger Gabe von Aspirin. In vitro Studien an menschlichen Thrombozyten haben jedoch Hinweise darauf erbracht, dass Sildenafil die antiaggregatorische Wirkung von Nitroprussid-Natrium (einem Stickstoffmonoxid-Donator) verstärkt.

Es liegen keine Daten über die Verabreichung von Viagra an Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera vor. Daher sollte die Gabe von Viagra an diese Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Verkehrstüchtigkeit und Bedienen von Maschinen

Da in klinischen Studien unter Sildenafil Schwindel und teilweise längerdauernde Sehstörungen gelegentlich aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Viagra reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten, die eine präzise Farbenunterscheidung erfordern, zu berücksichtigen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschafts-Kategorie B.

Für die Behandlung von Frauen ist Viagra nicht indiziert.

In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen wurden nach oraler Sildenafil-Applikation keine teratogenen Effekte, Beeinträchtigung der Fertilität oder unerwünschte Wirkungen auf die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen festgestellt.

Adequate und gut kontrollierte Studien mit schwangeren oder stillenden Frauen fehlen.

Bei der Verabreichung einer oralen Einmaldosis von Viagra (100 mg) an gesunde Probanden wurden keine Veränderungen von Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.

Unerwünschte Wirkungen

Viagra wurde in weltweit durchgeführten klinischen Studien an mehr als 3700 Patienten (Alter 19 bis 87 Jahre) verabreicht. Mehr als 550 Patienten erhielten Viagra länger als ein Jahr.

In plazebokontrollierten Studien entsprach die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen derjenigen in der Plazebogruppe. Die Nebenwirkungen waren zumeist vorübergehend und leicht bis mittelschwer.

In allen Studien war das von den Patienten berichtete Nebenwirkungsprofil unter Viagra ähnlich. Die Inzidenz und der Schweregrad der Nebenwirkungen nahm mit steigender Dosis zu. Die Art der Nebenwirkungen in Studien mit flexibler Dosierung, die der empfohlenen Dosierung viel ähnlicher sind, entsprach jener in Studien mit festgelegter Dosierung.

In Placebo kontrollierten, klinischen Studien mit flexibler Dosierung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen gemeldet, wenn Viagra wie empfohlen (nach Bedarf) eingenommen wurde:

----------------------------------------------------
 % Patienten mit gemeldeten NW
----------------------------------------------------
Nebenwirkungen Viagra Placebo 
 N = 734 N = 725 
----------------------------------------------------
Kopfschmerzen 16% 4% 
Flush -10% 1% 
Dyspepsie 7% 2% 
Verstopfte Nase 4% 2% 
Harnwegsinfektion 3% 2% 
Sehstörungen* 3% 0% 
Diarrhoe 3% 1% 
Schwindel 2% 1% 
Hautausschlag 2% 1% 
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* Sehstörung*: leicht und vorübergehend, hauptsächlich Störungen des Farbensehens, aber auch stärkere Lichtempfindlichkeit oder unscharfes Sehen. In diesen Studien kam es wegen Sehstörungen nur bei einem Patienten zum Therapieabbruch.

Weitere Nebenwirkungen, die unter Viagra mit einer Häufigkeit von >2%, jedoch gleich häufig wie unter Placebo, aufgetreten sind: Atemweginfektion, Rückenschmerzen, Grippe und Arthralgie.

Bei höheren als den empfohlenen Dosierungen wurden ähnliche Nebenwirkungen beobachtet, allerdings mit höherer Inzidenz.

In kontrollierten, klinischen Studien traten zusätzlich bei <2% der Patienten die folgenden Ereignisse auf. Ein Kausalzusammenhang mit Viagra ist nicht sicher. Die beschriebenen Ereignisse schliessen Ereignisse mit plausibler Beziehung zur Medikamenteneinnahme ein. Unbedeutende Ereignisse und Ereignisse, die aufgrund der zu ungenauen Beschreibung nicht beurteilbar sind, sind nicht aufgeführt:

Körper als Ganzes: Gesichtsödem, Lichtempfindlichkeit, Schock, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Sturz, Bauchschmerzen, allergische Reaktionen, Brustschmerzen, Verletzung.

Herzkreislauf: Angina pectoris, AV-Block, Migräne, Synkope, Tachykardie, Palpitation, Hypotonie, Orthostase, Myokardischämie, akuter hämorrhagischer und nicht-hämorrhagischer Schlaganfall, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, abnormes EKG, Kardiomyopathie.

Verdauungstrakt: Erbrechen, Glossitis, Colitis, Dysphagie, Gastritis, Gastroenteritis, Ösophagitis,Stomatitis, trockener Mund, pathologische Leberfunktionsparameter, rektale Hämorrhagie, Gingivitis.

Blut und Lymphsystem: Anämie, Leukopenie.

Stoffwechsel und Ernährung: Durst, Ödem, Gicht, instabiler Diabetes, Hyperglykämie, peripheres Ödem, Hyperurikämie, hypoglykämische Reaktion, Hypernatriämie.

Bewegungsapparat: Arthritis, Arthrose, Myalgie, Sehnenriss, Sehnenscheidenentzündung, Knochenschmerzen, Myasthenie, Synovitis. Muskelschmerzen wurden bei Patienten beschrieben, die Sildenafil häufiger als empfohlen eingenommen hatten.

Nervensystem: Ataxie, Hypertonie, Neuralgie, Neuropathie, Parästhesie, Tremor, Vertigo, Depression, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, abnorme Träume, abgeschwächte Reflexe, Hypästhesie.

Atemwege: Asthma, Dyspnoe, Laryngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Bronchitis, vermehrtes Sputum, verstärkter Husten.

Haut und Hautanhangsorgane: Urtikaria, Herpes simplex, Pruritus, Schwitzen, Hautulkus, Kontaktdermatitis, Exfoliative Dermatitis.

Sinnesorgane: Mydriase, Konjunktivitis, Photophobie, Tinnitus, Augenschmerzen, Taubheit, Ohrenschmerzen, Blutungen im Auge, Katarakt, trockene Augen.

Urogenitaltrakt: Zystitis, nächtliches Wasserlassen, vermehrtes Wasserlassen, Gynäkomastie, Harn-Inkontinenz, abnorme Ejakulation, genitales Ödem, Anorgasmie.

Post Marketing Erfahrungen

Die Daten aus den Post Marketing Erfahrungen beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Die Post Marketing Erfahrungen erfassen unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die, unabhängig von ihrer Kausalität, nach der Einnahme von Viagra aufgetreten sind.

Herzkreislauf: Selten sind akute Myokardinfarkte bei Patienten beschrieben worden, denen Viagra verschrieben worden ist. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Viele dieser Ereignisse traten während oder kurz nach der sexuellen Aktivität auf. Vereinzelt wurden Ereignisse beschrieben, die kurz nach der Einnahme von Viagra ohne sexuelle Aktivität aufgetreten waren. Selten sind im Zusammenhang mit Viagra Apoplexien beschrieben worden. Bis heute konnte aufgrund der beschränkten Erfahrungen mit solchen Ereignissen kein direkter Kausalzusammenhang mit der Einnahme von Viagra nachgewiesen werden. Zudem konnte anhand der kontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten ohne akute oder schwere kardiovaskuläre Risikofaktoren eingeschlossen waren (kardiovaskuläre Ausschlusskriterien: Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), Patienten mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt, Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder lebensbedrohliche Rhythmusstörungen), gezeigt werden, dass die Inzidenz der Todesfälle und der Myokardinfarkte bei Patienten unter Viagra gleich hoch ist wie bei Patienten ohne Viagra (das heisst mit Placebo behandelt werden). (Für weitere wichtige kardiovaskuläre Informationen siehe «Vorsichtsmassnahmen»)

Weitere Ereignisse

Die untenstehenden Ereignisse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit Viagra als Post Marketing Erfahrungen beschrieben und sind im vorangehenden Abschnitt über die Unerwünschten Wirkungen (Prä-Marketing) nicht enthalten.

Nervensystem: Einzelfälle von cerebralen Krampfanfällen.

Urogenitaltrakt: Vereinzelte Fälle von verlängerter Erektion und/oder Priapismus (Siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 Stunden dauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, da eine prolongierte Erektion zu irreparabler Impotenz führen kann.

Augen: Vereinzelte Fälle mit prolongierten Sehstörungen (mehrere Stunden) oder mit reversiblem Verlust/Abnahme des Sehvermögens.

Augenschmerzen, Augenrötung/blutunterlaufene Augen.

Atemwege: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrungen wurden vereinzelt Fälle von Rhinitis gemeldet.

Interaktionen

Wirkungen von Viagra auf andere Arzneimittel

In vitro Studien

Sildenafil ist ein schwacher Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Nachdem die maximalen Plasmaspiegel von Sildenafil nach empfohlener Dosierung bei etwa 1 µM liegen, erscheint es unwahrscheinlich, dass Viagra die Clearance von Substraten dieser Isoenzyme verändert.

Es liegen keine Daten hinsichtlich Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.

In vivo Studien

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Viagra mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren inkl. Molsidomin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, die im Rahmen von Studien eine Stunde nach Sildenafil Einnahme Nitroglycerin (Glyceroltrinitrat) eingenommen haben, kam es unmittelbar nach der Nitroglycerin Einnahme zu einer klinisch signifikanten Blutdruckabnahme im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Nitroglycerin Behandlung. Diese Interaktion dauerte ungefähr zwei Stunden an. Die Auswirkung einer Nitroglycerin Einnahme mehr als eine Stunde nach Sildenafil Einnahme ist nicht untersucht worden. Bei Angina pectoris Patienten, die unter einer Isosorbidmononitrat (ISMN) Dauertherapie gut eingestellt waren, bewirkte die Sildenafil Einnahme einen klinisch signifikanten Blutdruckabfall im Vergleich zu Patienten mit alleiniger ISMN Therapie. Diese Wirkung war ungefähr eine Stunde nach Sildenafil Einnahme am grössten und war auch noch 6 Stunden nach Einnahme vorhanden.

Bei gepoolter Analyse der Patientengruppe, die eine antihypertensive Medikation mit folgenden Substanzklassen: Diuretika: b-Rezeptorenblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, andere Antihypertensiva (direkte Vasodilatatoren und zentral wirksame Antihypertensiva), Ganglienblocker, Ca-Antagonisten und Alpha-Rezeptorenblocker erhielten, ergab sich kein Unterschied des Nebenwirkungsprofils bei den Patienten, die zusätzlich zu dieser Medikation Sildenafil oder Plazebo erhielten (Siehe «Interaktionen - Post-Marketing Erfahrungen»).

In einer gezielten Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin. Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mm Hg und diastolisch um 7 mm Hg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung war ähnlich der Blutdrucksenkung, die beobachtet wurde nach alleiniger Gabe von Sildenafil an gesunde Probanden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

In klinischen Interaktionsstudien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) keine signifikanten Wechselwirkungen mit Tolbutamid (250 mg) und keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Warfarin (40 mg) gezeigt, die beide durch CYP2C9 verstoffwechselt werden.

Für die in der Schweiz vertriebene Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen keine Daten vor. Die Antikoagulation muss deshalb bei der Komedikation mit Viagra engmaschig überwacht werden.

Viagra (50 mg) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit im Mittel maximalen Blutalkoholspiegeln von 80 mg/dl wurde durch Viagra (50 mg) nicht verstärkt.

Sildenafil (100 mg) beeinflusste die Steady State - Pharmakokinetik der HIV Protease Inhibitoren Saquinavir und Ritonavir, beides CYP3A4 Substrate, nicht.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Viagra

In vitro Studien

Der Sildenafil-Metabolismus wird grundsätzlich durch die Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Hemmer dieser Isoenzyme herabgesetzt werden.

In vivo Studien

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg) und Cimetidin (800 mg), ein Cytochrom P450 Hemmer und ein unspezifischer CYP3A4 Hemmer, an gesunde Probanden bewirkte eine 56%ige Erhöhung der Sildenafil-Plasmaspiegel. Populations Daten von Patienten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass die Sildenafil Clearance bei Komedikation mit CYP3A4 Inhibitoren (wie zum Beispiel Ketokonazol, Erythromycin oder Cimetidin) reduziert ist.

Bei Patienten, die während fünf Tagen mit zweimal täglich 500mg Erythromycin, ein spezifischer CYP3A4 Hemmer, behandelt worden sind (steady state), kam es nach einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem 2,8fachen Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC).

Bei gesunden männlichen Freiwilligen konnte ein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC, Cmax, Tmax, Eliminationsrate oder die sich daraus ergebende Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten nicht nachgewiesen werden.

Zudem bewirkte die Komedikation von Viagra (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV Protease Inhibitor Saquinavir im Steady State (1200 mg 3×/d), auch ein CYP3A4 Inhibitor, einen 2,4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3,1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil. Viagra hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Saquinavir (Siehe «Dosierung/Anwendung»). Man kann davon ausgehen, dass stärkere CYP3A4 Inhibitoren wie Ketokonazol oder Itrakonazol eine noch grössere Wirkung auf die Pharmakokinetik von Sildenafil haben. Zum Beispiel wurde in einer nicht kontrollierten Studie bei 6 HIV-positiven Patienten, die mit Indinavir (800 mg/d) im Steady State behandelt wurden, nach Verabreichung einer Einmaldosis Viagra (25 mg) ein 4,4-facher Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentration (AUC) beobachtet.

Die Komedikation von Viagra (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV Protease Inhibitor Ritonavir im Steady State (500 mg 2×/d), einem hoch wirksamen P450 Inhibitor, führte zu einem 4-fachen Anstieg der Cmax und einem 11-fachen Anstieg der Plasma AUC von Sildenafil. Nach 24 Stunden lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch ungefähr bei 200 ng/ml, verglichen mit ungefähr 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil. Diese Beobachtung ist konsistent mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine grosse Auswahl von P450 Substraten. Viagra hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Ritonavir (Siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es kann erwartet werden, dass auch andere Inhibitoren von CYP450 3A4 eine Verringerung der Clearance von Sildenafil verursachen könnten. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Medikamenten, die den Metabolismus von Sildenafil durch CYP 450 3A4 hemmen, grundsätzlich Vorsicht geboten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil und CYP3A4 Inhibitoren sollte eine Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.

Grapfruit Juice kann als ein schwacher CYP3A4 Inhibitor des Metabolismus in der Darmwand einen leichten Anstieg der Sildenafil Plasmakonzentrationen hervorrufen.

Man kann davon ausgehen, dass die Sildenafil Plasmakonzentration unter Komedikation mit einem CYP3A4 Induktor, wie z.B. Rifampicin, abnimmt.

Die Bioverfügbarkeit von Viagra wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.

Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren (wie Tolbutamid, Warfarin, Phenytoin), CYP2D6-Inhibitoren (wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, trizyklischen Antidepressiva), Thiazid- und ähnlichen Diuretika, Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmstoffen, Ca-Antagonisten, b-Rezeptor-Antagonisten oder Substanzen, die den CYP450 Stoffwechsel induzieren (wie Rifampicin, Barbituraten).

Post-Marketing Erfahrungen

Einzelfälle von Interaktionen mit Warfarin (verlängerte Prothrombinzeit) wurden im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrungen gemeldet. In einer klinischen Interaktionsstudie wurden bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) und Warfarin (40 mg) keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (Siehe «Interaktionen - Wirkungen von Viagra auf andere Arzneimittel»).

Sehr selten sind Hypotonien bei gleichzeitiger Therapie mit AT-II-Antagonisten, postsynaptischen alpha-Blockern oder ACE-Hemmern im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung beschrieben worden. In diesen Fällen ist es nicht klar, ob die gemeldeten unerwünschten Wirkungen alleine auf die Einnahme von Viagra, auf eine mögliche Medikamenten-Interaktion zwischen Viagra und den gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva, auf die vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder auf die Verschlechterung der zugrundeliegenden kardiovaskulären Erkrankung zurückzuführen ist. Die Auswertungen der Verträglichkeitsdaten von klinischen Studien (siehe Ausschlusskriterien für Studienteilnahme unter «Vorsichtsmassnahmen») zeigten jedoch, dass das Verträglichkeitsprofil der mit Viagra behandelten Patienten, die Antihypertensiva einnahmen, sich nicht wesentlich von demjenigen der Patienten ohne Antihypertensiva unterscheidet (Siehe «Interaktionen»).

Überdosierung

In Studien erhielten gesunde Probanden Einmaldosen bis zu 800 mg, die hierbei beobachteten Nebenwirkungen waren ähnlich wie die bei niedrigeren Dosen, lediglich die Inzidenz und Schweregrad war erhöht. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen (Kopfschmerz, Flush, Schwindel, Dyspepsie, Verstopfung der Nase, Sehstörungen).

In Fällen einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Masse proteingebunden vorliegt und renal nicht eliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.

Sonstige Hinweise

Aufbewahrung

Viagra muss ausserhalb der Reichweite von Kindern in der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden.