 Fachinformation Zyban
Zusammensetzung
1 Retardtablette (mit verzoegerter Wirkstofffreisetzung) enthaelt:
Wirkstoff: Bupropioni hydrochloridum 150 mg.
Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.
Eigenschaften/Wirkungen
Bupropion hemmt selektiv die neuronale Wiederaufnahme von Catecholaminen
(Noradrenalin und Dopamin) bei minimaler Beeinflussung der Indolamin-Wiederaufnahme
(Serotonin). Bupropion hemmt die Monoaminooxidasen nicht.
Wie Bupropion die Faehigkeit der Patienten foerdert, nicht mehr zu rauchen,
ist nicht geklaert.
In klinischen Studien traten unter Behandlung mit Bupropion weniger Entzugssymptome
auf als unter Placebo. Ausserdem war das Verlangen nach einer Zigarette
oder der Drang zu rauchen geringer als unter Placebo.
Klinische Studien
Die Wirksamkeit von Zyban wurde in drei Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien
mit nichtdepressiven Zigarettenrauchern (n=1940, ³15 Zigaretten/Tag)
nachgewiesen. In diesen Studien wurde Zyban zusammen mit einer individuellen
Beratung zur Aufgabe des Rauchens angewendet.
Bei der ersten Studie (403) handelte es sich um eine Dosis-Wirkungs-Studie.
Die Patienten wurden ueber 7 Wochen mit einer von drei Zyban-Dosierungen
(100, 150 oder 300 mg/Tag) bzw. Placebo behandelt. Die Aufgabe des Rauchens
wurde als totale Abstinenz in den letzten 4 Behandlungswochen (Wochen 4
bis 7) definiert. Die Abstinenz wurde mit Hilfe eines Patiententagebuchs
ermittelt und durch die Kohlenmonoxydkonzentration in der ausgeatmeten
Luft kontrolliert.
Die Ergebnisse dieser Dosis-Wirkungs-Studie mit Zyban haben gezeigt, dass
der Anteil der Patienten, die eine 4-woechige Abstinenz (Wochen 4 bis 7)
erreichen konnten, dosisabhaengig zunahm. Die Behandlung mit Zyban (150
oder 300 mg/Tag) war wirksamer als Placebo. Zudem war die Behandlung mit
Zyban (7 Wochen mit 300 mg/Tag) als Unterstuetzung von Patienten zum Erreichen
einer anhaltenden Abstinenz bis zur 26. Woche (6 Monate) der Studie wirksamer
als Placebo.
Anzahl Patienten in %, die das Rauchen aufgaben, nach Behandlungsgruppen
(ITT)
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Behandlungsgruppen
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Abstinenz Placebo Zyban Zyban Zyban
von Woche 4 100 mg/ 150 mg/ 300 mg/
bis zur ange- Tag Tag Tag
gebenen Woche (n=153) (n=153) (n=153) (n=156)
(9-5% CI) (9-5% CI) (9-5% CI) (9-5% CI)
----------------------------------------------------
Woche 7 17% 22% 27%* 36%*
(4 Wochen (11-23) (15-28) (20-35) (28-43)
Abstinenz)
----------------------------------------------------
Woche 12 14% 20% 20% 2-5%*
(8-19) (13-26) (14-27) (18-32)
----------------------------------------------------
Woche 26 11% 18% 18% 19%*
(6-16) (11-22) (12-24) (13-25)
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* Signifikanter Unterschied vs. Placebo (p<0,05).In der zweiten Studie (405) wurden folgende vier Behandlungen miteinander
verglichen: Zyban 300 mg/Tag, ein transdermales Nikotinpraeparat (NTS)
21 mg/Tag, eine Kombination von Zyban 300 mg/Tag plus NTS 21 mg/Tag und
Placebo.
Die Patienten wurden 9 Wochen lang behandelt. Die Behandlung mit Zyban
wurde, waehrend der Patient noch rauchte, mit 150 mg/Tag begonnen und nach
3 Tagen auf 2× 150 mg/Tag gesteigert. NTS 21 mg/Tag wurden nach etwa
1 Woche, wenn der Patient den Zieltag der Aufgabe erreichte, zusaetzlich
zur Behandlung mit Zyban verabreicht. Waehrend der Studienwochen 8 und
9 wurde NTS auf 14 mg bzw. 7 mg/Tag reduziert. Die Abstinenz, definiert
als vollstaendige Abstinenz waehrend der Wochen 4 bis 7, wurde mit Hilfe
eines Patiententagebuchs ermittelt und durch die Kohlenmonoxydkonzentration
in der ausgeatmeten Luft kontrolliert.
In dieser Studie erreichten Patienten, die eine der drei Behandlungen
erhielten, groessere 4-woechige Abstinenzquoten als Patienten, die Placebo
erhielten.
Anzahl Patienten in%, die das Rauchen aufgaben nach Behandlungsgruppen
(ITT)
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Behandlungsgruppen
----------------------------------------------------
Abstinenz Placebo Transderma- Zyban Zyban
von Woche les Nikotin- 300 mg/ 300 mg/Tag
4 bis zur system (NTS) Tag und NTS
angegebe- 21 mg/Tag 21 mg/Tag
nen Woche (n=160) (n=244) (n=244) (n=245)
(9-5% CI) (9-5% CI) (9-5% CI) (9-5% CI)
----------------------------------------------------
Woche 7 23% 36%* 49%*¹ 58%*²
(4 Wochen (17-30) (30-42) (43-56) (51-64)
Abstinenz)
----------------------------------------------------
Woche 10 20% 32%* 46%*¹ 51%*¹
(14-26) (26-37) (39-52) (45-58)
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* p <0,01 vs. Placebo.*¹ p <0,01 vs. NTS.
*² p = 0,05 vs. Zyban.
Waehrend der Nachuntersuchung der Patienten bis zu einem Jahr (ohne weitere
Therapie) waren Zyban und die Kombination aus Zyban und NTS der Gabe von
Placebo, hinsichtlich der Unterstuetzung der Patienten zur Erreichung einer
Abstinenz vom Rauchen, weiterhin ueberlegen. Der Anteil der dauerhaft abstinenten
Patienten betrug nach 26 Wochen bei den mit Zyban behandelten Patienten
30% (9-5% CI 24-35), bei den mit der Kombination behandelten Patienten 33%
(9-5% CI 27-39) und in der Placebo-Gruppe 13% (9-5% CI 7-18).
Nach 52 Wochen betrug der Anteil der dauerhaft abstinenten Patienten bei
den mit Zyban behandelten Patienten 23% (9-5% CI 18-28), bei den mit der
Kombination behandelten Patienten 28% (9-5% CI 23-34) und in der Placebo-Gruppe
8% (9-5% CI 3-12).
Bei der dritten Studie (406) handelte es sich um eine Langzeitstudie.
Die Patienten erhielten vorerst Zyban 300 mg/Tag offen ueber 7 Wochen.
Patienten, die waehrend der Einnahme von Zyban das Rauchen aufgaben (n=432),
wurden anschliessend zufaellig einer der Gruppen zugeteilt, die ueber eine
Studiendauer von insgesamt 1 Jahr 300 mg Zyban pro Tag oder Placebo erhielt.
Die Abstinenz wurde mit Hilfe der Selbstangabe der Patienten ermittelt
und durch die Kohlenmonoxydkonzentration in der ausgeatmeten Luft kontrolliert.
In dieser Studie wurde nachgewiesen, dass nach 6 Monaten der Anteil der
dauerhaft abstinenten Patienten bei Patienten, die weiterhin Zyban erhielten,
etwas hoeher lag als bei Patienten, die zu Placebo wechselten (p<0,05;
5-5% gegenueber 44%). Im zweiten Halbjahr waren die Unterschiede in der
Rueckfallquote zwischen Zyban und Placebo aber weniger als -10%. Die mediane
Zeit bis zum Rueckfall betrug 20 Wochen unter Placebo und 32 Wochen unter
Zyban (p<0,05).
Pharmakokinetik
Resorption
Bei gesunden Probanden werden nach oraler Verabreichung von Bupropion
innerhalb von 3 h maximale Plasmakonzentrationen erreicht.
Bei regelmaessiger Verabreichung von 150 bis 300 mg/Tag verlaeuft die
Kinetik von Bupropion und dessen Metaboliten linear. Die Resorption von
Bupropion wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant
beeinflusst.
Distribution
Bupropion wird in hohem Masse im Gewebe verteilt, wobei das scheinbare
Verteilungsvolumen etwa 2'000 l betraegt. Bupropion sowie der aktive Hauptmetabolit
Hydroxybupropion sind zu 84% resp. 77% an Plasmaproteine gebunden.
Der Metabolit Threohydrobupropion ist etwa halb so stark an Proteine gebunden
wie Bupropion.
Metabolismus
Bupropion wird im menschlichen Organismus weitgehend metabolisiert. Im
Plasma konnten drei pharmakologisch aktive Metaboliten nachgewiesen werden,
Hydroxybupropion und die Aminoalkohol-Isomere, Threohydrobupropion und
Erythrohydrobupropion. Diese duerften insofern klinisch von Bedeutung sein,
als sie im Plasma in ebenso hohen bzw. hoeheren Konzentrationen vorhanden
sind wie Bupropion selbst. Nach einer einmaligen Verabreichung von Zyban
werden maximale Plasmakonzentrationen von Hydroxybupropion und Threohydrobupropion
nach ungefaehr 6 h erreicht. Erythrohydrobupropion ist nach einer einmaligen
Verabreichung von Zyban im Plasma nicht messbar. Die aktiven Metaboliten
werden weiter zu inaktiven Metaboliten abgebaut und mit dem Harn ausgeschieden.
In-vitro-Studien zeigen, dass Bupropion primaer ueber CYP2B6 zu seinem
aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion abgebaut wird, waehrend Cytochrom
P450 nicht in die Bildung von Threohydrobupropion involviert ist (vgl. «Interaktionen»).
Bupropion und Hydroxybupropion sind beide relativ schwache Inhibitoren
des Isoenzyms CYP2D6 mit Ki-Werten von 21 resp. 13,3 µM. Bei freiwilligen
Probanden mit nachweislich gesteigertem Metabolismus ueber das Isoenzym
CYP2D6 stiegen nach gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion und Desipramin
die Cmax-Werte von Desipramin auf das 2fache und die Flaeche unter der
Kurve (AUC) von Desipramin auf das 5fache an. Dieser Effekt war bis zu
mindestens 7 Tage nach der letzten Verabreichung von Bupropion nachweisbar.
Da Bupropion selbst nicht durch das CYP2D6-Isoenzym abgebaut wird, sollte
die Pharmakokinetik von Bupropion durch Desipramin nicht beeinflusst werden.
Allerdings ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Bupropion mit Substraten
des CYP2D6-Isoenzyms Vorsicht geboten (vgl. «Interaktionen»).
Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg Bupropion fand
sich zwischen Rauchern und Nichtrauchern kein Unterschied hinsichtlich
Cmax, Tmax, T½, AUC und der Clearance von Bupropion und seinen Hauptmetaboliten.
Nach subchronischer Verabreichung zeigte Bupropion im Tierversuch eine
Induktion des eigenen Metabolismus. Beim Menschen gibt es hingegen nach
Verabreichung von Bupropion in der empfohlenen Dosierung ueber 10 bis 45
Tage weder bei freiwilligen Probanden noch bei Patienten Hinweise auf eine
Enzyminduktion durch Bupropion bzw. Hydroxybupropion.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von 200 mg mit C14-markiertem Bupropion fanden
sich beim Menschen 87% der verabreichten Dosis im Harn und -10% im Stuhl.
Lediglich 0,-5% der Dosis wurden in unveraenderter Form ausgeschieden, was
dem ausgepraegten Metabolismus von Bupropion entspricht. Im Harn fanden
sich weniger als -10% dieser mit C14-markierten Dosis in Form von aktiven
Metaboliten.
Nach oraler Verabreichung betraegt die durchschnittliche scheinbare Clearance
von Bupropion ungefaehr 200 l/h und die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit
ca. 20 h.
Die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxybupropion betraegt ungefaehr
20 h, die AUC im Steady-State etwa das 14- bis 17fache des Wertes fuer
Bupropion. Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion haben mit 37 resp.
33 h laengere Eliminationshalbwertszeiten als Bupropion. Die AUC-Werte
im Steady-State sind 8- resp. 1,6-mal hoeher als fuer Bupropion. Der Steady-State
wird fuer Bupropion und dessen Metaboliten innerhalb von 8 Tagen erreicht.
Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen
Niereninsuffizienz
Der Einfluss von Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Bupropion
ist nicht untersucht worden. Eine Einschraenkung der Nierenfunktion duerfte
sich jedoch auf die Elimination der Hauptmetaboliten auswirken (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit geringer bis maessiger Leberzirrhose wurden im Vergleich
zu gesunden Kontrollpersonen keine statistisch signifikanten Differenzen
in der Pharmakokinetik von Bupropion und seiner aktiven Metaboliten beobachtet,
es zeigte sich jedoch zwischen den einzelnen Patienten eine staerkere Variabilitaet.
Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose waren die Cmax (maximale Plasmakonzentration)
und die AUC (area under the curve) von Bupropion stark erhoeht (durchschnittliche
Differenz etwa 70% beziehungsweise dreifach), sie waren variabler als die
Werte bei gesunden Kontrollpersonen. Die durchschnittliche Halbwertszeit
war ebenfalls verlaengert (um etwa 40%). Die Metaboliten hatten im Vergleich
zu den Werten bei gesunden Kontrollpersonen eine geringere durchschnittliche
Cmax (um etwa 30% bis 70%), die durchschnittliche AUC war eher erhoeht
(um etwa 30% bis 50%), die mediane Tmax (Zeitdauer bis zum Erreichen der
maximalen Plasmakonzentration) war verzoegert (um etwa 20 Stunden), und
die durchschnittlichen Halbwertszeiten waren verlaengert (um etwa das Zwei-
bis Vierfache) (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Die Bupropion-Gesamtexposition nach einer Einzeldosis ist bei aelteren
und jungen Patienten aehnlich. Nach Mehrfachdosen hingegen war die Cmax
von Bupropion bei aelteren Patienten erhoeht, die Cmax der aktiven Metaboliten
tendenziell erhoeht und es zeigte sich eine Tendenz zur Akkumulation von
Bupropion und seinen aktiven Metaboliten.
Hinsichtlich der Vertraeglichkeit wurden in der klinischen Praxis keine
Unterschiede zwischen aelteren und juengeren erwachsenen Patienten festgestellt,
wobei jedoch eine hoehere Empfindlichkeit bei aelteren Patienten nicht
ausgeschlossen werden kann (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).
Indikationen/Anwendungsmoeglichkeiten
Belegte Indikationen
Zyban ist indiziert zur Behandlung der Nikotinabhaengigkeit als Unterstuetzung
waehrend der Rauchentwoehnung.
Zyban kann in Kombination mit transdermalen Nikotinsystemen verwendet
werden.
Dosierung/Anwendung
Zyban Retardtabletten sollen ganz geschluckt und nicht zerkaut oder zerdrueckt
werden.
Erwachsene
Es wird empfohlen, mit der Behandlung zu beginnen, solange der Patient
noch raucht. Ein «Stoppdatum», vorzugsweise in der zweiten
Woche, ist fuer die Aufgabe des Rauchens festzulegen.
Die Initialdosis betraegt 150 mg pro Tag waehrend 6 Tagen, danach 2× taeglich
150 mg, wobei ein Dosierungsintervall von mindestens 8 Stunden einzuhalten
ist.
Die maximale Einzeldosis darf 150 mg und die taegliche Maximaldosis 300
mg nicht ueberschreiten.
Die Behandlung soll 7 Wochen dauern. Zyban kann ohne Ausschleichen abrupt
abgesetzt werden.
Die Therapie mit Zyban soll begleitet werden durch Beratung und psychologische
Unterstuetzung. Im Falle eines Misserfolges nach 7 Wochen Therapie mit
Zyban soll versucht werden, allfaellige Gruende dafuer zu eruieren. Ein
erneuter 7-woechiger Therapieversuch soll nur in Betracht gezogen werden,
falls die Umstaende erfolgversprechender erscheinen.
Bei Kombination von Zyban mit transdermalen Nikotinsystemen zur Behandlung
der Nikotinabhaengigkeit ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich
(vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Vertraeglichkeit von Zyban bei
Patienten unter 18 Jahren vor.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz
Bupropion wird in hohem Masse in der Leber zu aktiven Metaboliten abgebaut,
die nach weiterem Abbau ueber die Nieren ausgeschieden werden. Dementsprechend
sollte bei Nieren- oder Leberfunktionsstoerungen die Therapie mit Bupropion
mit einer niedrigeren Dosierung begonnen werden (vgl. «Pharmakokinetik» und «Vorsichtsmassnahmen»).
Zyban sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstoerung mit Vorsicht verwendet
werden.
Aufgrund der erhoehten Variabilitaet der Pharmakokinetik bei Patienten
mit geringer bis maessiger Leberzirrhose sollte eine verringerte Anzahl
Dosen in Erwaegung gezogen werden (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).
Zyban sollte bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose mit groesster Vorsicht
angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte eine Dosis von 150 mg jeden
zweiten Tag nicht ueberschritten werden (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).
Anwendungseinschraenkungen
Kontraindikationen
Zyban ist kontraindiziert bei:
- Überempfindlichkeit gegenueber Bupropion oder einem anderen Bestandteil
des Praeparates.
- Patienten mit bestehender oder anamnestisch festgestellter Epilepsie
resp. anderen Anfallserkrankungen.
- Patienten mit bestehender oder frueher diagnostizierter Bulimie oder
Anorexia nervosa, weil in dieser Patientengruppe ein erhoehtes Risiko fuer
epileptische Anfaelle beobachtet wurde.
- Patienten mit einem bestehenden Tumor des Zentralnervensystems (ZNS).
- Patienten, welche sich zu irgendeinem Zeitpunkt waehrend der Einnahme
von Zyban einem akuten Entzug von Alkohol oder Sedativa, die bekanntermassen
bei abruptem Entzug Krampfanfaelle ausloesen koennen, unterziehen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Zyban und Monoaminooxidase-Hemmern
(MAO-Hemmer) ist kontraindiziert. Mit der Therapie mit Zyban darf fruehestens
14 Tage nach Absetzen des MAO-Hemmers begonnen werden.
Vorsichtsmassnahmen
Die empfohlene Dosierung von 300 mg/Tag darf nicht ueberschritten werden,
da bei der Verabreichung von Bupropion ein dosisabhaengiges Risiko fuer
Krampfanfaelle besteht. Bei Dosierungen bis zur empfohlenen Tageshoechstdosis
von 300 mg betraegt die Haeufigkeit von Krampfanfaellen ungefaehr 0,1%
(1 : 1000).
Es besteht ein erhoehtes Risiko fuer Krampfanfaelle durch die Anwendung
von Zyban bei Vorliegen praedisponierender Risikofaktoren, welche die Anfallsschwelle
senken. Zyban darf daher bei Patienten mit praedisponierenden Risikofaktoren
nicht angewendet werden, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische
Begruendung, nach welcher der potenzielle medizinische Nutzen der Raucherentwoehnung
das potenziell erhoehte Risiko des Auftretens von Krampfanfaellen ueberwiegt.
Bei diesen Patienten sollte eine Maximaldosis von 150 mg taeglich fuer
die gesamte Dauer der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Alle Patienten sollten auf praedisponierende Risikofaktoren untersucht
werden.
Zu diesen gehoeren:
- die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen
die Anfallsschwelle senken (z.B. Antipsychotika, Antidepressiva, Antimalariamittel,
Tramadol, Theophyllin, systemische Steroide und Chinolone).
- Alkoholabusus.
- Schaedelhirntrauma in der Anamnese.
- Mit Hypoglykaemika oder Insulin behandelter Diabetes.
- Einnahme von Stimulanzien oder Anorektika.
Bei Patienten, die unter Einnahme von Zyban einen Krampfanfall erleiden,
soll die Therapie abgesetzt und nicht wieder aufgenommen werden.
Bei Auftreten von Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischen Reaktionen
(z.B. Hautausschlaege, Juckreiz, Urtikaria, Brustschmerzen, oedematoese
Schwellungen, Dyspnoe) ist Zyban abzusetzen (vgl. «Unerwuenschte
Wirkungen»).
Bupropion wird in der Leber in erheblichem Masse in aktive Metaboliten
umgewandelt, die weiter metabolisiert werden. Bei Patienten mit geringer
bis maessiger Leberzirrhose wurden im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen
keine statistisch signifikanten Differenzen in der Pharmakokinetik von
Bupropion beobachtet; die Plasmaspiegel von Bupropion zeigten jedoch zwischen
den einzelnen Patienten eine staerkere Variabilitaet. Darum sollte Zyban
bei Patienten mit Leberfunktionsstoerungen mit Vorsicht verwendet werden.
Bei Patienten mit geringer bis maessiger Leberzirrhose sollte eine verringerte
Anzahl Dosen in Erwaegung gezogen werden (vgl. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
Zyban sollte bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose mit groesster Vorsicht
angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte eine verringerte Anzahl
Dosen in Erwaegung gezogen werden, da die Bupropionspiegel erheblich erhoeht
sind und eine Akkumulation in diesen Patienten staerker als ueblich erfolgen
kann (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).
Alle Patienten mit Leberfunktionsstoerung sollten aufgrund moeglicher
Nebenwirkungen (z.B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Anfaelle), die einen
Hinweis auf hohe Medikamenten- oder Metabolitenspiegel geben koennten,
engmaschig ueberwacht werden.
Bupropion wird in hohem Masse in der Leber zu aktiven Metaboliten abgebaut,
die nach weiterem Abbau ueber die Nieren ausgeschieden werden. Dementsprechend
sollte bei Nierenfunktionsstoerungen die Therapie mit Bupropion mit einer
niedrigeren Dosierung begonnen werden. Es ist auch zu beruecksichtigen,
dass die Metaboliten staerker als ueblich akkumulieren koennen. Die Behandlung
bei Patienten mit Nierenfunktionsstoerungen sollte mit einer Dosisreduktion
initiiert werden. Der Patient sollte aufgrund moeglicher Nebenwirkungen
(z.B. Schlaflosigkeit, Mundtrockenheit, Anfaelle), die einen Hinweis auf
hohe Medikamenten- oder Metabolitenspiegel geben koennten, engmaschig ueberwacht
werden.
Die klinische Erfahrung hat bisher keine Unterschiede bezueglich der Vertraeglichkeit
von Bupropion zwischen Patienten in fortgeschrittenem Alter und juengeren
Erwachsenen gezeigt. Allerdings kann nicht ausgeschlossen werden, dass
gewisse aeltere Patienten empfindlicher reagieren. Ausserdem ist im hoeheren
Alter eher mit einer eingeschraenkten Nierenfunktion zu rechnen, so dass
das Dosierungsintervall unter Umstaenden verlaengert werden muss.
Da Bupropion pharmakologisch gewissen Antidepressiva aehnelt, besteht
ein Risiko, dass Zyban bei Patienten mit bipolaren Stoerungen waehrend
der depressiven Phase manische Zustaende und bei anderen anfaelligen Patienten
latente Psychosen ausloesen kann.
Vor Einleitung einer Kombinationstherapie mit transdermalen Nikotinsystemen
ist die jeweilige Fachinformation zu beachten. Unter einer Kombinationstherapie
empfehlen sich Blutdruckkontrollen zur Erfassung eventueller, unter der
Therapie auftretender, Blutdruckerhoehungen (vgl. «Unerwuenschte
Wirkungen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie B.
Die Sicherheit von Zyban waehrend der Schwangerschaft wurde beim Menschen
nicht untersucht.
Die Auswertung von Tierversuchen hingegen zeigt weder direkte noch indirekte
schaedigende Einfluesse auf die embryonale bzw. foetale Entwicklung, den
Schwangerschaftsverlauf sowie auf die peri- und postnatale Entwicklung.
Eine Fertilitaetsstudie an Ratten ergab keinerlei Hinweise auf Fertilitaetsstoerungen.
Da die Resultate von Reproduktionsstudien bei Tieren nicht ohne weiteres
auf den Menschen uebertragbar sind, sollte die Verabreichung von Zyban
waehrend der Schwangerschaft nur in Erwaegung gezogen werden, wenn der
zu erwartende Nutzen das moegliche Risiko fuer den Foeten ueberwiegt.
Stillzeit
Da Bupropion und seine Metaboliten in die Muttermilch uebertreten, ist
Muettern anzuraten, waehrend der Einnahme von Zyban nicht zu stillen.
Unerwuenschte Wirkungen
Es ist wichtig zu beachten, dass die Aufgabe des Rauchens haeufig mit
Nikotinentzugssymptomen wie z.B. Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Tremor
und Schwitzen einhergeht. Einige dieser Symptome sind auch als unerwuenschte
Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Zyban festgestellt worden.
Allgemein
Gelegentlich (0,1%--5%): Fieber, Brustschmerzen, Asthenie.
Herz-Kreislauf-System
Gelegentlich (0,1%--5%): Flushing, Tachykardie, Blutdrucksteigerung (zum
Teil schwerwiegend; vor allem bei Kombination mit transdermalen Nikotinsystemen).
Selten (<0,1%): Synkopen, orthostatische Hypotonie, Vasodilatation.
ZNS
Haeufig (>-5%): Schlaflosigkeit.
Gelegentlich (0,1%--5%): Kopfschmerzen, Schwindel, Tremor, Agitiertheit,
Angstzustaende, Konzentrationsstoerungen, Halluzinationen, Verwirrtheit,
Depressionen, Reizbarkeit und Feindseligkeit.
Selten (<0,1%): Krampfanfaelle (vgl. «Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen»).
Endokrines System und Stoffwechsel
Gelegentlich (0,1%--5%): Appetitlosigkeit.
Magen-Darm-Trakt
Haeufig (>-5%): Mundtrockenheit.
Gelegentlich (0,1%--5%): Bauchschmerzen, Obstipation, gastrointestinale
Beschwerden einschliesslich Übelkeit und Erbrechen.
Haut/Überempfindlichkeitsreaktionen
Gelegentlich (0,1%--5%): Hautausschlag, Juckreiz, Schweissausbrueche, Überempfindlichkeitsreaktionen
einschliesslich Urtikaria und Quincke-Ödem.
Selten (<0,1%): Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich
Dyspnoe/Bronchospasmen und anaphylaktischer Schock.
Über das Auftreten von Arthralgie, Myalgie und Fieber wurde auch
im Zusammenhang mit Exanthemen und anderen Symptomen berichtet, was auf
eine Überempfindlichkeitsreaktion vom verzoegerten Typ hindeutet.
Diese Symptome koennen der Serumkrankheit aehneln.
Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom sind ebenfalls angegeben
worden.
Skelettmuskulatur
In sehr seltenen Faellen wurde vor allem nach Überdosierung das Auftreten
von Rhabdomyolyse beschrieben.
Sinnesorgane
Gelegentlich (0,1%--5%): Tinnitus, Sehstoerungen, Geschmacksstoerungen.
Interaktionen
Zyban darf an Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen
die Anfallsschwelle senken, nur verabreicht werden, wenn eine zwingende
klinische Begruendung vorliegt, nach welcher der potenzielle medizinische
Nutzen der Raucherentwoehnung das potenziell erhoehte Risiko des Auftretens
von Anfaellen ueberwiegt (vgl. «Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen»).
Die Pharmakokinetik von Bupropion und seinen Metaboliten wird durch die
gleichzeitige Applikation von transdermalen Nikotinsystemen nicht beeinflusst.
Die aus einer Aufgabe des Rauchens selbst resultierenden physiologischen
Veraenderungen koennen die Pharmakokinetik bestimmter gleichzeitig verabreichter
Medikamente auch unabhaengig von der Einnahme von Zyban beeinflussen.
In-vitro-Befunde weisen darauf hin, dass Bupropion im Wesentlichen ueber
das Cytochrom P450 IIB6 (CYP2B6) zu seinem wichtigsten aktiven Metaboliten
Hydroxybupropion abgebaut wird (vgl. «Pharmakokinetik»). Daher
ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die das Isoenzym
CYP2B6 beeinflussen (z.B. Orphenadrin, Cyclophosphamid, Ifosfamid), Vorsicht
geboten.
Obwohl Bupropion nicht ueber das Isoenzym CYP2D6 metabolisiert wird, zeigen
In-vitro-Studien am humanen P450-System, dass Bupropion ebenso wie dessen
Metabolit Hydroxybupropion das Isoenzym CYP2D6 hemmt. In einer pharmakokinetischen
Studie am Menschen fuehrte die Verabreichung von Bupropion zu einer Erhoehung
der Plasmaspiegel von Desipramin. Dieser Effekt war bis zu mindestens 7
Tage nach der letzten Verabreichung nachweisbar. Die gleichzeitige Verabreichung
von Zyban mit anderen ueber das Isoenzym CYP2D6 abgebauten Arzneistoffen
ist bislang nicht systematisch untersucht worden. Bei gleichzeitiger Verabreichung
empfiehlt es sich daher, die Therapie mit derartigen Medikamenten (wie
bestimmten b-Blockern, Antiarrhythmika, SSRIs, trizyklischen Antidepressiva
und Antipsychotika) im niedrigen Dosierungsbereich zu beginnen. Wird Zyban
zu einer bereits bestehenden Medikation mit Arzneistoffen verabreicht,
die ueber das Isoenzym CYP2D6 abgebaut werden, ist eine Dosisreduktion
in Erwaegung zu ziehen. Dies gilt vor allem fuer Substanzen mit geringer
therapeutischer Breite (vgl. «Pharmakokinetik»).
Da Bupropion groesstenteils metabolisiert wird, kann die gleichzeitige
Verabreichung von Substanzen, welche den Metabolismus induzieren (wie z.B.
Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) oder den Metabolismus hemmen (wie
z.B. Valproat), die klinische Wirksamkeit von Bupropion beeinflussen.
Einzelne klinische Befunde lassen eine Haeufung von unerwuenschten Wirkungen
bei gleichzeitiger Verabreichung von Bupropion und Levodopa erkennen. Bei
der Verabreichung von Zyban an Patienten unter gleichzeitiger Therapie
mit Levodopa ist deshalb Vorsicht geboten.
Überdosierung
Über die Einnahme von Dosen, die das 10fache der therapeutischen
Hoechstdosis ueberschritten, ist berichtet worden. Dabei traten zusaetzlich
zu den unter unerwuenschten Wirkungen angefuehrten Beschwerden Benommenheit,
Bewusstseinsverlust und in sehr seltenen Faellen Rhabdomyolyse auf.
Behandlung: Überdosierungen sind stationaer zu behandeln. Ist der
Patient bei Bewusstsein, soll er zum Erbrechen gebracht werden und alle
6 h Aktivkohle erhalten. Bei Stupor und Konvulsionen empfiehlt sich vor
der Magenspuelung eine Intubation. Diese Massnahmen sind in der Regel innerhalb
von 12 h nach der Intoxikation von Nutzen.
Sonstige Hinweise
Auswirkungen auf die Fahrtauglichkeit und das Bedienen von Maschinen
Wie andere zentral wirksame Arzneistoffe auch kann Bupropion die Faehigkeit
bestimmte Taetigkeiten, die Urteilsvermoegen, motorische und kognitive
Faehigkeiten erfordern, beeintraechtigen. Daher ist beim Lenken von Fahrzeugen
sowie beim Bedienen von Maschinen so lange Vorsicht geboten, bis der Patient
sich vergewissert hat, dass seine Leistungsfaehigkeit durch die Medikation
nicht beeintraechtigt ist.
Haltbarkeit/Aufbewahrung
Zyban ist unterhalb von 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten
Datum verwendet werden.
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